Asociación de colitis ulcerosa con riesgo de cáncer relacionado con el gen supresor de tumores p53.

Los resultados de una investigación dirigida por un equipo del laboratorio del Dr. Michael Siegl, en el Centro Max Delbrück y la Charité-Universitätsmedizin de Berlín, han arrojado nueva luz sobre el papel del gen supresor de tumores p53 en la patogénesis del trastorno inflamatorio intestinal ulcerativo. . Colitis (CU), que afecta a aproximadamente cinco millones de personas en todo el mundo y se asocia con un mayor riesgo de cáncer de colon. Los hallazgos colectivos del estudio de los investigadores que utilizan experimentos in vivo en organoides 3D y modelos de ratón pueden conducir a un diagnóstico más temprano y pueden señalar posibles objetivos farmacológicos para prevenir la progresión de la enfermedad. "En pacientes con colitis ulcerosa que tienen un alto riesgo de desarrollar cáncer, potencialmente podemos atacar las células anormales y prevenirlas antes de que se conviertan en cáncer", dijo Sigal, líder del grupo del Laboratorio de Carcinogénesis de Regeneración de la Barrera Gastrointestinal del MDC. " Jefe de Gastroenterología Luminal de BIMSB, Charité.

Las pruebas existentes, como la colonoscopia, para detectar lesiones precancerosas en pacientes con CU pueden identificar lesiones visibles que a veces no son fáciles de eliminar, dijo Sigal. Los resultados del nuevo estudio podrían ser el primer paso hacia el desarrollo de herramientas moleculares para pruebas de diagnóstico menos invasivas que permitirían a los médicos identificar células anormales incluso antes de que ocurran cambios visibles.

El autor principal Sigal, junto con la primera autora Kimberly Hartle y sus colegas, informan sobre sus hallazgos en un artículo publicado. avance de la cienciaTema "p53 suprime el estado regenerativo similar al fetal después de una lesión asociada a la colitis.Hartl es estudiante de posgrado en el Centro Max Delbruck (MDC-BIMSB) y en el Instituto de Biología de Sistemas Médicos de la Charité – Universitätsmedizin de Berlín.

La colitis ulcerosa afecta principalmente al intestino grueso, específicamente a áreas llamadas "criptas", glándulas en forma de tubo dentro del tejido epitelial que recubre el intestino. Las criptas contienen células madre y otros tipos de células que mantienen la salud y el funcionamiento normal del colon, como absorber nutrientes o secretar moco. Los autores explicaron: "El epitelio colónico está organizado en criptas clonales que, en condiciones homeostáticas, muestran una organización celular distinta con células madre proliferativas LGR5+ en la base de la cripta que dan lugar a linajes secretores y absortivos diferenciados a corto plazo".

Cuando el colon se lesiona, las células epiteliales de las criptas entran en "modo de reparación". Comienzan a crecer más rápido para curar la lesión. El equipo continuó: "La lesión de la mucosa provoca una reprogramación transitoria del epitelio en un estado altamente regenerativo caracterizado por la expansión de células proliferativas a expensas de la diferenciación, un estado que se asemeja al epitelio embrionario".

Sin embargo, en pacientes con CU y cáncer de colon relacionado con la CU, estas células quedan atrapadas en modo de reparación, lo que los científicos denominan estado celular regenerativo. Como resultado, hay muy pocas células maduras. Como resultado, el colon tiene dificultades para funcionar normalmente, lo que desencadena aún más proliferación de células madre en un circuito de retroalimentación tóxica. "La regeneración epitelial de pacientes con CU muestra una regulación positiva a largo plazo de firmas genéticas de tipo embrionario, lo que sugiere que permanece en un estado regenerativo durante períodos de tiempo más largos".

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Los pacientes con CU tienen un mayor riesgo de desarrollar cáncer colorrectal (CCR), y las células que carecen de señalización de p53 son frecuentes en la colitis ulcerosa (CU) y se consideran un factor temprano del cáncer colorrectal (CCR) relacionado con la CU, comentaron además los autores. . "...la pérdida o inactivación de p53 se observa con frecuencia en el CCR asociado a la CU." En su estudio recientemente publicado, Hartl y sus colegas descubrieron que el mecanismo de reparación defectuoso en la CU está relacionado con un gen p53 no funcional, que desempeña un papel clave en la regulación del ciclo celular y la reparación del ADN. "Si no hay p53, las células permanecen en estado proliferativo", explica Sigal.

Para estudiar el proceso de reparación, los investigadores desarrollaron un modelo organoide tridimensional (un órgano pequeño) del colon cultivado a partir de células madre de ratón. Con expertos en secuenciación de ADN y ARN, así como en técnicas de proteómica y metabolómica del Centro Max Delbruck, descubrieron que las células deficientes en p53 en los organoides estaban estancadas en un estado regenerativo. "Al integrar análisis integrales de proteoma y transcriptoma, descubrimos que el epitelio deficiente en p53 no logra restablecer la arquitectura de la cripta homeostática y la diversidad de linaje y, en cambio, permanece encerrado en un estado regenerativo similar al de un embrión", escribieron. Así, las células metabolizan la glucosa más rápidamente mediante el proceso de glucólisis. Por el contrario, cuando se activa p53, reduce el metabolismo de la glucosa y envía señales a las células para que vuelvan a entrar en un estado saludable. Los científicos dijeron: "... demostramos que cuando las células del colon entran en el estado regenerativo, su capacidad glucolítica aumenta, que luego disminuye nuevamente cuando regresan a la homeostasis". "Esto potencialmente permite a las células satisfacer sus mayores necesidades de energía durante el estallido proliferativo después de la lesión, mientras que posteriormente restablece el recambio celular lento durante la homeostasis al reducir la capacidad glucolítica".

Luego, los investigadores trataron los organoides con compuestos que interfieren con la glucólisis para probar si podían atacar estas células altamente proliferativas. Descubrieron que las células que carecían del gen p53 eran más sensibles a este tratamiento que las células normales. "Con los organoides, podemos identificar agentes muy específicos que pueden atacar vías metabólicas y señalar nuevas terapias potenciales para atacar selectivamente las células mutadas", dijo Hartl.

Los autores concluyeron: "En este estudio, proporcionamos evidencia de un papel crítico de la señalización de p53 en la anulación de la regeneración después de la colitis aguda... Nuestros datos proporcionan una explicación mecanicista de por qué p53 está involucrado en la carcinogénesis colorrectal relacionada con la CU". "Se ve a menudo una señal de señalización".

El siguiente paso es transferir estos hallazgos a entornos humanos. Los investigadores ahora están estudiando el proceso de reparación con más detalle con el objetivo de desarrollar métodos más simples para identificar células con un gen p53 defectuoso en el tejido del colon. Sigal dijo: "Una vez que tengamos un método simple para identificar estas células individuales en el tejido del colon, podremos realizar estudios clínicos para matarlas selectivamente y luego analizar si esto está asociado con un menor riesgo de desarrollar cáncer".