ML predice la distribución de anticuerpos cargados en una membrana de filtro

El aprendizaje automático se utiliza cada vez más para reemplazar los modelos mecanicistas o los experimentos de laboratorio tradicionales en bioprocesamiento. Ahora, los científicos en Japón están utilizando el aprendizaje automático interpretable para describir la distribución de anticuerpos cargados en membranas semipermeables.

Conocer con precisión esta distribución, conocida como efecto Gibbs-Donnan, es particularmente importante en la fabricación de anticuerpos monoclonales (mAb). Esto se debe a que hay un cambio significativo en la distribución de anticuerpos durante la ultrafiltración y diafiltración (UF/DF).

“La membrana semipermeable utilizada en UF/DF permite el paso de las moléculas de estímulo, al tiempo que retiene anticuerpos más grandes. "Esto provoca un cambio en la distribución de excipientes que afecta el equilibrio final de excipientes y mAb en el producto final", explica Chyi-Shin Chen, PhD, científico de desarrollo de procesos de purificación en Chugai Pharmaceutical.

En dos casos de fabricación a escala piloto, cuenta Chen General"Hemos observado un ahorro de material estimado de hasta 30 gramos y una reducción en el tiempo de desarrollo del proceso UF/DF de hasta cuatro semanas en comparación con el enfoque tradicional". Ahorro de tiempo en preparación de muestras, experimentos y análisis de UF/DF. "Si bien se siguen estudiando aplicaciones potenciales en la validación de procesos, esperamos beneficios similares en los estudios de validación de procesos".

tres descriptores principales

El modelo de Chugai, descrito recientemente. papelReduce la necesidad de realizar experimentos para determinar el desplazamiento de fragmentos o desarrollar modelos mecanicistas para describir la distribución de solutos en función de la carga de proteínas. A nivel de procesamiento, esto elimina la necesidad de que los ingenieros conozcan la biología específica del anticuerpo que se está desarrollando o las ecuaciones específicas utilizadas para el modelado.

El modelo utiliza un aumento de gradiente extremo con un conjunto de datos de baja dimensión de aminoácidos comunes de mAb, sus detalles biofisicoquímicos y condiciones de proceso. Las explicaciones aditivas de Shapley sobre la importancia de las características tradujeron las decisiones del modelo en interacciones de proteínas y accesorios a nivel molecular.

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El equipo utilizó varios descriptores moleculares diferentes para capturar una amplia gama de efectos biofisicoquímicos durante la UF/DF que, según dicen, de otro modo podrían haberse pasado por alto. En última instancia, eligieron el punto isoeléctrico, la hidrofobicidad y la viscosidad del anticuerpo basándose en la conductividad de retención de la cromatografía de interacción hidrofóbica.

Esos puntos de datos proporcionaron información sobre la estructura y las propiedades electrostáticas de la molécula, la distribución de la hidrofobicidad de la superficie, el tamaño y la ubicación de los parches hidrofóbicos y las interacciones proteína-proteína. Para que el modelo compense las partes no lineales de las laderas de Donnan, el equipo también incorporó datos de concentración objetivo.

"Los desarrolladores pueden crear sus propios modelos basados ​​en sus tuberías de MAb y las condiciones del proceso para optimizar las composiciones de los buffers... o utilizar los conocimientos obtenidos de esta investigación para informar su selección de buffers y su diseño experimental", dice Chen Can use.

Los científicos informan: "Incluso con puntos de datos limitados, utilizando descriptores comunes obtenidos durante el desarrollo del proceso posterior, los cambios de concentración que surgen de Gibbs-Donon y los efectos de exclusión de volumen se pueden predecir con un error de menos del 5%".

Para este estudio, el pH de todos los datos es 6. Actualmente, Chen dice que los científicos de Chugai están ampliando el modelo para tener en cuenta diferentes condiciones de pH, haciéndolo más aplicable a una gama más amplia de situaciones de bioprocesamiento. Finalmente, también se puede agregar al modelo la dependencia del pH y, por lo tanto, descriptores moleculares adicionales.