C. elegans ayuda a un niño con una enfermedad neurológica genética rara diagnosticada

Un equipo de investigadores de todo el mundo ha resuelto el misterio de un niño con una enfermedad genética rara y desconocida. El equipo encontró un vínculo entre los síntomas neurológicos del niño y una mutación que afecta el plegamiento de proteínas dentro de las células. La secuenciación del genoma en individuos afectados identificó mutaciones en subunidades de la maquinaria de plegamiento de proteínas central TRiC/CCT.

Los hallazgos sugieren que las mutaciones en el plegamiento de proteínas están implicadas en malformaciones cerebrales. Este trabajo no sólo proporcionó a los padres un diagnóstico molecular, sino que también identificó un tipo completamente nuevo de trastorno genético, que los autores denominaron "tricopatías".

Los resultados han sido publicados. CienciaEn el papel "Malformaciones cerebrales y convulsiones causadas por alteración de la función chaperonina de TRIC.,

"Muchos pacientes con una enfermedad genética rara y grave no son diagnosticados a pesar de una evaluación médica exhaustiva", afirmó Stephen Pak, PhD, profesor de pediatría de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis. “Nuestro estudio ha ayudado a una familia a comprender mejor la enfermedad de su hijo y ha evitado evaluaciones y pruebas clínicas innecesarias. Los hallazgos también hicieron posible identificar a 22 pacientes adicionales con síntomas neurológicos y cambios genéticos similares o superpuestos que afectan el plegamiento de proteínas, allanando el camino para aún más diagnósticos y, en última instancia, tratamientos potenciales.

El equipo identificó la causa de los hallazgos clínicos en un niño de Alemania que tenía discapacidad intelectual, tono muscular bajo y un cerebro pequeño con estructuras anormales. Al observar la mutación en el gen CCT3, el equipo de Pak se propuso determinar si podría ser la causa de la afección del paciente.

La proteína CCT3 afectada es parte del complejo molecular TRIC/CCT más grande cuya función es plegar proteínas. La chaperonina TRIC es un heterooligómero de unión y los autores señalaron que "han identificado variantes en siete de sus ocho subunidades, todas las cuales alteran la función o el ensamblaje a través de diferentes mecanismos". usando el C. elegans, que codifica un gen similar al CCT-3, llamado CCT-3, lo que permite a los investigadores evaluar si alteraciones genéticas específicas encontradas en pacientes no identificados son responsables de sus síntomas. encontró que C. elegans La versión genética del paciente progresa más lentamente que la de los gusanos naturales.

El nuevo marco mejora la fusión de imágenes de teledetección con aprendizaje de funciones independiente de la frecuencia.

"Sabíamos que el niño tenía un tipo de copia genética buena y otra mala", dijo Tim Sheddle, PhD, profesor de genética de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis. “Nuestros estudios C. elegans descubrió que la mutación genética reduce la actividad de las proteínas normales, reduciendo así la eficiencia de la maquinaria de plegamiento de proteínas, y ambos C. elegans CCT-3 y CCT3 humano, que tenían un 50% de actividad, eran insuficientes para la función biológica normal.

Descubrieron que la reducción de la maquinaria de plegamiento de proteínas provocaba que las proteínas actina se plegaran mal y se distribuyeran de forma anormal en las células. C. elegans Que portaba la variante del paciente.

Los colaboradores llevaron a cabo investigaciones complementarias de la variante CCT3 en el pez cebra, que arrojó luz sobre los efectos del gen en el desarrollo del cerebro, y en levaduras, que aclararon su papel en el plegamiento de proteínas, respectivamente.

Los investigadores crearon una base de datos global de libre acceso sobre personas con discapacidades intelectuales y del desarrollo para identificar a otros pacientes. Identificaron 22 individuos con cambios genéticos en siete de las ocho proteínas CCT que forman la máquina de plegado de proteínas.

El análisis del transcriptoma y proteoma de fibroblastos derivados de pacientes demuestra diversas consecuencias de la pérdida de TRIC. Se observaron nuevamente anomalías en la motilidad y el plegamiento de actina. C. elegans Con variantes que afectan a las proteínas CCT1 y CCT7, similar a la observación de CCT3 inactivada. Juntos, estos pacientes representan un nuevo tipo de enfermedad genética rara que involucra la maquinaria de plegamiento de proteínas en el desarrollo del sistema nervioso central y definen el espectro de enfermedades de las "tricopatías".

"Nuestros hallazgos pueden informar a los médicos, a la comunidad científica y a los pacientes y familias de todo el mundo que el complejo de ocho proteínas altera los mensajes genéticos necesarios para causar la enfermedad", afirmó Pak. "Si la próxima semana se encuentra una variante que afecta a la máquina de plegado de proteínas en un paciente con malformaciones cerebrales y síntomas neurológicos, el paciente recibirá un diagnóstico".