Cómo los hongos producen un compuesto prometedor para tratar el cáncer y la inflamación

El proceso mediante el cual los hongos sintetizan algunos de sus compuestos más poderosos no ha estado claro durante muchos años. Esto es especialmente cierto en el caso del ciclopentacromeno, un componente clave en los productos fúngicos, cuyos derivados se han mostrado prometedores en la lucha contra el cáncer y la reducción de la inflamación, entre otras propiedades medicinales.

Si bien los químicos han logrado avances en la creación de derivados de cromonas en el laboratorio, ha resultado difícil copiar la estructura específica de la molécula con precisión y confiabilidad. "Es fácil eliminar una versión en la que los enlaces químicos no están en el lugar correcto o la estructura está invertida", dijo Sherry Gao, PhD, profesora asociada del Presidential Penn Compact en Ingeniería Química y Biomolecular (CBE) y Bioingeniería. (BE) en la Escuela de Ingeniería y Ciencias Aplicadas de la Universidad de Pensilvania.

Ahora, los miembros del laboratorio Gao publicaron un artículo: "Contracción enzimática del anillo para la biosíntesis de ciclopentacromona que contiene azufre,"En Revista de la Sociedad Química Estadounidense Donde explicó cómo entendía las propias instrucciones de la naturaleza, es decir, los genes. penicillium citrinoUn moho que se encuentra comúnmente en los cítricos, por el descubrimiento de una enzima previamente desconocida que cataliza la formación de compuestos que contienen ciclopentacromona.

"La naturaleza ha tardado miles de millones de años en desarrollar vías para producir estos compuestos", dijo Gao, autor principal del artículo. "Ahora podemos tomar prestadas las herramientas de la naturaleza para seguir desarrollando y estudiando estos compuestos, lo que podría conducir al desarrollo de nuevos productos farmacéuticos".

“La ciclopentacromona, que se distingue por su estructura de anillo heterotricíclico 6/6/5, es un componente importante de muchos productos naturales bioactivos, aunque su origen enzimático aún no está claro. Identificamos una nueva clase de compuestos que contienen ciclopentacromona, llamados isocromosulfanos, que se caracterizan por enlaces C-S únicos. Se identificó una monooxigenasa específica dependiente de FAD, IscL, para catalizar la formación del intermedio ciclopentadieno 6/6/5, 2.S-Remisporina A, de un precursor de xantona 6/6/6 mediante la contracción del anillo de benceno'', escribieron los investigadores.

“Alta reactividad de 2S-La ramisporina A promueve una reacción espontánea de adición de tiol-Michael con compuestos que contienen tiol, lo que lleva a la formación de un enlace C-S en la isocromosulfina. Además, demostramos que los homólogos de IscL median una vía bifásica de modificación del anillo de benceno en el intermedio de xantona, lo que lleva a la contracción del anillo o a la escisión por un residuo crítico en la posición 230 para determinar fenilalanina o tirosina. Nuestros hallazgos resaltan el importante papel de ISCL en la formación de la estructura de ciclopentacromona 6/6/5 y brindan una visión profunda de su mecanismo catalítico.

"Nuestro trabajo sienta las bases para la extracción del genoma de compuestos que contienen ciclopentacromona y muestra la aplicación potencial de ISCL en biocatálisis".

un rompecabezas molecular

Parte de lo que hace que la ciclopentacromona sea única es su estructura específica, que consta de un trío de anillos de carbono, dos con seis carbonos y uno con cinco carbonos. Al igual que el andamio utilizado para construir un edificio, esta serie de anillos proporciona la base estructural para muchas moléculas bioactivas.

Sin embargo, uno de los precursores químicos conocidos de la ciclopentacromona contiene un carbono extra, formando tres anillos del mismo tamaño. Nunca antes se había descrito exactamente cómo la naturaleza transforma esa sustancia química en una con una estructura de anillo diferente, a pesar de que dichos anillos normalmente son estables.

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Para aclarar el proceso es necesario activar y desactivar genes sistemáticamente. P. citrino Hasta que se interrumpió la vía, dejando claro qué genes codificaban las enzimas en funcionamiento. "Fue como probar cientos de interruptores de luz para ver cuál accionaba una bombilla en particular", dijo Qiu Ni, PhD, becario postdoctoral en el laboratorio de Gao y primer autor del artículo.

Como descubrieron los investigadores, un compuesto mediador diferente, la 2S-ramisporina A, producida por la enzima recién identificada, ISCL, contiene un átomo de azufre que se pliega en una estructura de tres anillos, como el enganche de un camión. ,

Del moho a la medicina.

Ese alto grado de reactividad es la fuente de la versatilidad medicinal de la ciclopentacromona: así como un camión puede arrastrar muchos tipos diferentes de accesorios, desde vagones hasta barcos, el enlace carbono-azufre de la 2S-ramisporina A puede unirse a una amplia gama de otros grupos. combinarse, generando una amplia gama de moléculas.

"Este compuesto intermedio es altamente reactivo", dijo Nee. "El enlace carbono-azufre puede reaccionar con diferentes donantes de azufre para producir muchos compuestos nuevos".

El hecho de que la 2S-ramisporina A sea tan reactiva y se combine con varias moléculas, incluso con ella misma, explica por qué este precursor nunca antes se había identificado completamente.

"Nunca pudimos descubrir cómo producir este tipo de compuesto intermedio reactivo", dijo Nee. "Tuvimos que aprender cómo lo hace la naturaleza y luego aprovechar esas herramientas enzimáticas nosotros mismos".

Los investigadores esperan que el trabajo futuro siga esta vía recién descubierta utilizando el mapa genético para guiar el uso futuro de los compuestos fúngicos en medicina.

"La naturaleza tiene una caja de herramientas increíble", dijo Gao. "Este artículo nos muestra cómo fabricar uno de esos dispositivos".