El código de cáncer de cáncer en forma de secuenciación de metilonación expande la ventana para detectar grietas

La carrera para detectar el cáncer temprano es una que el médico corre durante milenio. En uno de los textos médicos de la humanidad más antiguos, el antiguo médico egipcio Imhotpe describió 46 enfermedades y cómo pueden curar. Para el tratamiento de tumores malignos, dedicó solo nueve glifos, dijo con un dolor familiar en su brevedad porque solo lee: "Nada no es nada".¹

Los médicos como Imhotep tenían pocas esperanzas de tratar el cáncer, ya que la enfermedad solo los estaba buscando en sus etapas más avanzadas. Incluso con una ligera comprensión de la biología tumoral, los médicos sabían que la identificación temprana y la intervención eran importantes para la existencia del paciente. Pero el cáncer es una enfermedad insidiosa que se esconde bien entre las células sanas, que contienen algunas características distintivas que pueden indicar su apariencia. Debido a esto, el cáncer ha podido llevar a cabo nuestros primeros exploradores durante miles de años.

Afortunadamente, el tiempo está cambiando. Los avances en la tecnología de secuenciación de ADN han expuesto una característica invisible anterior de muchas células cancerosas, una que aparece en las primeras etapas del desarrollo de la enfermedad. El creciente cuerpo de estudios sugiere que la metilicación de ADN puede ser secuenciación que el médico de borde ha exigido de los días de Imhotpe, lo que permite que el tumor pueda detectar, antes de que crezcan más allá de nuestro alcance médico.^2-4

Cambiar el paisaje epigenético

La metilación del ADN es uno de los métodos en los que las células organizan diferentes identidades a pesar de heredar el mismo genoma. Además de un grupo metilo para el quinto carbono en citosina (la formación de 5-itilsitosina o 5MC) cambia que el ADN circundante interactúa con eficientes transcripcionales, a menudo reduce su acceso y calma el efecto del área en el comportamiento celular. La hipermetilación exacta de genes o reguladores específicos puede permitir que las células controlen qué genes se usan para fabricar su identificación.

La desmetilación de 5MC también es una herramienta útil para esto. En la oxidación de 5MC, el 5-hidroxetilquitocitocina resultante (5HMC) aumenta el acceso de ADN intermedio y se asocia con el re-despegue de los genes silenciosos, que es un proceso dinámico.

A través de la aplicación selectiva de 5MC y 5HMC, las células instalan perfiles de expresión génica precisos y químicamente estables que son notablemente consistentes dentro de los tipos de células. Sin embargo, cuando los patrones de metilación se interrumpen inusualmente, el comportamiento celular puede ser incierto y potencialmente fatal.

Los patrones de metilonación inusuales se reconocen como una identificación del cáncer.⁴ Los genes responsables del progreso del ciclo celular, la reparación del daño del ADN y la regulación de la adhesión celular, por ejemplo, a menudo están hipermetilados en las células tumorales, mientras que el factor de transcripción oncogénica, el retrotronoposano y la reguladora epigenética pueden ser hipometaladas.³ Se cree que los supresores de tumores y los genes oncogénicos de vigilia no solo juegan un papel importante en la biología, sino que pueden ser importantes para las primeras etapas del desarrollo tumoral.

Un estudio reciente de Sepúlveda y sus colegas subraya este punto.⁵ El análisis de las células madre fetales de ratón es deficiente en una enzima reguladora llamada OGT, los investigadores visitaron un cambio de genoma en la modificación de la citosina: 5 niveles de HMC aumentaron mientras que 5 MC cayeron. Este desequilibrio coincide con el despertar de elementos de transporte, el estiramiento de ADN viral en el genet y la partida de los genes elevados por interferón, característicos tanto del estrés celular como de la actividad oncogénica inicial.

En severa, estos cambios fueron los más pronunciados en la heterocrometina, llena de genomas, las áreas transcripcionalmente silenciosas se consideran inactivas. El estudio sugiere que el aumento en 5HMC dentro de estas áreas solo puede eliminar la pérdida de control de meticatación y la inestabilidad del genoma, un tipo de escalofrío molecular antes del terremoto.

Tales resultados significa que la desintegración del patrón de metilonación puede realizar procesos mortales y representar un estado temprano y promedio de los cambios fatales.

Indicación para detectar el cáncer inicial

La secuenciación de la próxima generación (NGS) ha demostrado ser una herramienta poderosa para detectar el cáncer temprano. En muchos de sus usos, los NG se pueden usar para interrogar las piezas circulatorias de ADN sin células, que cae en el torrente sanguíneo de células sanas y malignas, igualmente sanas y malignas para el sello distintivo del cáncer.

En teoría, las piezas de mutaciones ligadas al cáncer de ADN pueden filtrarse de células tumorales individuales y usarse para detectar tumores antes de volverse identificables a través de medios tradicionales. Está respaldado por varios estudios que demuestran una identidad sensible de las piezas de ADN rituales de tumores (ADNmt) en pacientes que de otro modo parecen estar cancerosos.⁶ Sin embargo, estas pruebas no pueden identificar la mayoría del ADN de tipo tumoral. En cambio, solo pueden identificar positivamente el ADNmt si las mutaciones específicas en la pieza. Tales piezas pueden ser muy raras y pueden ignorarse fácilmente en el ADN de ADN circulante no fatal.

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Este es el lugar donde el ADN está llevando hacia adelante en el sector de metiilización. Mientras que las mutaciones de encendido tumoral solo pueden afectar una pequeña fracción de las bases en el genoma, los patrones de metinación convertidos pueden propagar cientos de bases en muchas áreas de Kilobase.² Esto crea varias oportunidades más para identificar patrones específicos del tumor entre el ADN libre de células, incluso cuando no existe mutación genómica. Es importante detectar el cáncer, especialmente para detectar el cáncer, mejorando sus obstáculos para identificar el ADN del contacto tumoral, cuando la rareza de las células tumorales se traduce en algunas piezas de ADNmt detectables.

Sin embargo, mientras que la secuenciación de metilación detecta el cáncer de fase tardía con alta sensibilidad, el cáncer inicial ha sido menos prometedor como resultado de la detección. Es probable que sea causado por un rango significativo de métodos, como toda la secuenciación de biscalfito del genoma, que no distingue entre 5MC y 5HMC a menudo nivelando tanto en una sola reedición de contracción de citosina (MODC) modificada. Como se describió anteriormente, los genes de 5MC y 5HMC tienen diferentes efectos diferentes sobre la expresión y parecen estar temporalmente hacer diferentes patrones, potencialmente con 5HMC conducen a la pérdida de 5MC en las primeras etapas del cáncer.^2,5 Cuando no distinguimos entre ellos, perdemos un biomarcador que se asocia rápidamente con la enfermedad en estadio.

Recientemente se destacó en un estudio de biopsia líquida centrado en la detección de cáncer colorrectal de estadio temprano (CRC) en ADNc.² En este estudio, se analizó el plasma de las muestras de CCR en estadio I y estadio IV utilizando una tecnología de secuenciación de 6 base, que permitió la resolución a nivel base de bases de ADN de 5 MC, 5HMC y cuatro estándar. El equipo mostró que los cambios en el escenario de metilación en la muestra de la Fase I se limitaron principalmente a 5HMC, y estos cambios a menudo se producen donde los 5MC se pierden en las muestras de la etapa IV.

Lo más sorprendente en los comentarios del equipo fue saber que la Etapa I CRC podría detectarse con una sensibilidad del 85% y un 95% de cruce de especificidad o cruzar el umbral clínico en una detección de cáncer basada en tortuga, cuando los patrones de 5MC y 5HMC se consideraron simultáneamente. De hecho, el uso del equipo de tecnología de secuenciación de 6 base les permitió interrogar las fracciones de CFDNA para patrones de metilación previa a la encendido, que a su vez abrió la puerta para detectar CRC sensible, específico e inicial.

La tecnología de secuenciación de metilación todavía está madurando. Su inclusión en los flujos de trabajo clínicos requerirá verificación continua, interpretación reflexiva y flujos de trabajo escalables. Pero la dirección del desarrollo es clara. A medida que ganamos la capacidad de mirar más allá de la genómica dentro del alcance de la epigenómica, nuestra comprensión de la biología de la enfermedad se vuelve rica, más dinámica y más precisa, lo que nos da una pierna significativa en la carrera para hacer la detección inicial.

Tom Charlesworth, Director de Estrategia de Marketing y Desarrollo Corporativo en Biomodal.

Referencia

1. Brestoad JH, Smith E. Edwin Smith Papiras quirúrgicas publicadas en Phemmail y Translitación Hyroglphic. 1930.

2. Pudu F, Johansson A, Modat A, et al. 5-tilsitocina y 5-hidroximetilquitocitos son biomarcadores sinérgicos para la detección temprana del cáncer colorrectal. Biorxiv (Laboratorio de puerto de Spring Cold). 31 de octubre de 2024. Doi: https: //doi.org/10.1101/2024.10.621123

3. Nishiama A, Naknishi M. Navegando en el paisaje de meticatación de ADN del cáncer. Tendencia en genética: Tig. 10 de junio de 2021; 37 (11): 1012–1027. doi: https: //doi.org/10.1016/j.tig.201.05.002

4. Esteler M, Dawson MA, Kadocha C, et al. Etalecería epignética del cáncer. Descubrimiento del cáncer. 4 de octubre de 2024; 14 (10): 1783–1809. Doi: https: //doi.org/10.1158/2159-8290.cd-24-0296

5. Sepúlveda H, Li X, Artega-Wazques LJ, et al. El ADN de OGT evita la desmitación y la actividad presionada de Tate suprime la expresión de elementos transpotables en heterocrometina al prevenir en todo el genoma. Naturaleza Biología estructural y molecular. 28 de marzo de 2025. Doi: https: //doi.org/10.1038/s41594-025-01505-9

6. Peng y, Mei W, Ma K, Zeng C. ADN tumoral circulante y enfermedad residual mínima en ADN y tumores sólidos (MRD): horizonte actual y enfoque futuro. Fronteras en oncología. 17 de noviembre de 2021; 11. Doi: https: //doi.org/10.3389/fonc.2021.763790