El mecanismo metabólico proporciona un nuevo objetivo para mejorar la eficacia de la inmunoterapia contra el cáncer.

El sistema inmunológico es un objetivo importante para el tratamiento del cáncer. Los inhibidores de puntos de control inmunológico y la terapia con células CAR-T podrían mejorar drásticamente los resultados de muchos cánceres. Pero para aproximadamente el 70% de los pacientes, estos tratamientos no funcionan.

Investigadores del Centro Oncológico Rozelle de la Universidad de Michigan han descubierto una razón importante por la que algunos cánceres no responden a la inmunoterapia: un transportador de metabolitos dentro del microambiente tumoral que bloquea un tipo clave de muerte de células tumorales integral para la respuesta inmune.

"Las células tumorales adaptan sus mecanismos metabólicos para evadir las terapias basadas en el sistema inmunológico", dijo Senior. "Comprender cómo se producen estos mecanismos de resistencia inmune puede proporcionar nuevos objetivos para perfeccionar las terapias basadas en el sistema inmunológico para que sean más efectivas". en esa dirección." El autor del estudio, Weiping Zou, MD, Ph.D., director del Centro de Excelencia en Inmunología e Inmunoterapia del Cáncer en Rozelle Cancer Center.

Los investigadores identificaron SLC13A3 como un transportador del metabolito itaconato en las células tumorales, lo que hace que las células sean resistentes a la ferroptosis, una forma de muerte celular regulada. Zhu y sus colegas informaron por primera vez en dos artículos anteriores que la ferroptosis inmunoregulada ocurre en células tumorales y desempeña un papel importante en la inmunoterapia del cáncer.

En el nuevo estudio, publicado En célula cancerosaLos investigadores encontraron que los niveles altos de SLC13A3 en muestras de tumores de pacientes se asociaban con una mala respuesta a la inmunoterapia y una mala supervivencia general de los pacientes. Lo probaron en muestras de tumores de pacientes con múltiples tipos de cáncer de múltiples instituciones.

Luego, los investigadores validaron los hallazgos en un modelo de ratón con tumores en el que los tumores habían eliminado SLC13A3. La eliminación de SLC13A3 redujo el crecimiento y la progresión del tumor, mientras que la restauración de SLC13A3 redujo la progresión del tumor. Encontraron un aumento en las células inmunes en ratones en los que se eliminó el tumor SLC13A3, en comparación con ratones que no expresaban SLC13A3.

Yendo un paso más allá, los investigadores descubrieron el mecanismo que impulsa esto: las células tumorales utilizan SLC13A3 para absorber un metabolito llamado itaconato. Luego, el itaconato estimula los mecanismos antiferroptosis y hace que las células tumorales sean resistentes a la muerte celular ferroptótica, por lo que no responden a la inmunoterapia.

El itaconato es producido por macrófagos en el microambiente tumoral, lo que significa que existe una comunicación cruzada nociva entre los macrófagos y las células tumorales a través de SLC13A3.

Shaomeng Wang, MD, Ph.D. Y en colaboración con el equipo, los investigadores crearon un modelo estructural de SLC13A3 para investigar e identificar un inhibidor potencial, SLC13A3i, que podría evitar que las células tumorales absorban itaconato y reviertan la resistencia a la ferroptosis. Probaron este inhibidor en ratones como terapia única y en combinación con un inhibidor de puntos de control inmunológico.

El inhibidor SLC13A3 solo revirtió la resistencia a la ferroptosis y trató el cáncer en ratones. En combinación, los dos inhibidores bloquearon la progresión tumoral y aumentaron la eficacia de los tratamientos inmunitarios en ratones.

"Nuestro estudio muestra que SLC13A3 desempeña un papel importante en la configuración del destino de las células tumorales y la eficacia de las terapias contra el cáncer de base inmunitaria. SLC13A3 es un objetivo prometedor para desarrollar inhibidores de SLC13A3 clínicamente aplicables que puedan tratar a más pacientes". tratamientos más efectivos." "Dijo el zoológico.