Fallos de la vacuna contra S. aureus relacionados con la producción de interleucina y la neutralización de anticuerpos

Estafilococo aureus ,S. áureo; sa/sa) es una causa importante de infecciones de la piel y los tejidos blandos que a veces pueden provocar sepsis y síndrome de shock tóxico. Y aunque muchos S. áureo Si bien las vacunas candidatas han sido efectivas en ratones, hasta ahora alrededor de 30 ensayos clínicos en humanos han fracasado. "Este es un patógeno que necesita desesperadamente control porque causa una morbilidad y mortalidad significativas no sólo en los Estados Unidos, sino en todo el mundo", dijo George Liu, MD, PhD, profesor y jefe de enfermedades infecciosas pediátricas de la Universidad de California ( UC). ), San Diego, Facultad de Medicina y Rady Children's Hospital-San Diego.

Liu dirige un equipo de investigadores de la Universidad de California en San Diego que ahora ha identificado la causa principal probable de estos fracasos en los ensayos, lo que demuestra que puede ser posible modificar las vacunas para que funcionen en humanos. en su estudio Revista de Investigación Clínica (JCI), Tema, "La sialilación de anticuerpos impulsada por patobionte mediante IL-10 atenúa la vacunación.”, informaron Liu, junto con el primer autor Chih-Ming Tsai y sus colegas. S. áureo Las células B producen un exceso de interleucina-10 (IL-10), lo que inactiva los anticuerpos y los incapacita para destruirlos. S. áureoEn su artículo concluyen: "En general, demostramos un mecanismo centrado en patobiontes que regula la glicosilación de anticuerpos a través de IL-10, lo que lleva a la pérdida de eficacia de la vacuna estafilocócica".

En un estudio relacionado publicado el mismo día comunicación de la naturaleza ,La impronta inmune supresora inducida por patobiontes frustra las respuestas a las vacunas de células T."), Liu, junto con el primer autor Irshad Ahmad Hazem, PhD, Tsai y un equipo de científicos de la Facultad de Medicina de UC San Diego, informaron que la sobreexpresión de IL-10 en respuesta S. áureo Cierra la capacidad de las células T auxiliares para combatir el patógeno. En el artículo, el equipo propuso que "...las huellas de células T CD4+ secretadas por IL-10 y experimentadas por SA representan un mecanismo de escape inmunológico estafilocócico que debe tenerse en cuenta para el desarrollo futuro de vacunas".

La mayoría de nosotros estamos colonizados. Estafilococo aureus (SA) a una edad temprana, señalan los autores en su comunicación de la naturaleza papel. "SA es un patobionte que coloniza e infecta a los humanos desde la primera infancia, y hasta el cincuenta por ciento de los bebés están expuestos a SA a los seis meses de edad". El equipo esta reportando JCI Se afirmó además: "Como 'patobionte' elegantemente adaptado, Sa ha desarrollado mecanismos complejos para facilitar su coexistencia con el huésped".

S. áureo Tiene una larga historia con los humanos, dijo Liu. "Para que una bacteria habite fácilmente en nuestra nariz y nuestro intestino, necesita desarrollar una estrategia que suprima eficazmente la respuesta inmune para poder sobrevivir". S. Aurius Las bacterias humanas son una de las principales causas de infecciones invasivas y de la piel, los tejidos blandos y representan una amenaza importante para la salud pública, que se ve agravada por la propagación de cepas resistentes a la meticilina. Estafilococo aureus (MRSA). Como uno de los principales patógenos oportunistas, S. áureo El equipo dijo que la vacuna ha sido objeto de esfuerzos de investigación desde 1903. Sin embargo, "a pesar de la eficacia demostrada de varias vacunas candidatas anti-Sa en ratones no expuestos, aproximadamente 30 ensayos clínicos en humanos no han logrado producir una vacuna funcional por razones poco claras". JCI Los autores señalaron, "Los animales de laboratorio son en gran medida ingenuos con respecto a la SA humana, lo que contrasta marcadamente con los humanos que están expuestos a la SA desde la infancia".

En su mayor parte, las bacterias no causan daño, pero ya lo han causado. Estudiar El estudio, dirigido por Tsai, científico asistente del proyecto en el laboratorio de Liu, demostró que esta exposición temprana engaña a nuestras células inmunes para que produzcan anticuerpos modificados que no logran montar una defensa eficaz. S. áureoAdemás, las bacterias conservan una "memoria" de anticuerpos no protectores que pueden recuperarse durante infecciones posteriores.

Tsai dice que esta es la razón por la que las vacunas candidatas que han funcionado bien en ratones sin exposición previa al patógeno no han logrado proteger a los humanos de nuevas infecciones. S. áureoCuando los investigadores expusieron ratas a humanos S. áureo Los anticuerpos antes de la vacunación (para replicar la experiencia humana inicial con la bacteria) hacen que la vacuna ya no funcione. Sus hallazgos indican que la infección por SA genera estas "huellas de anticuerpos" no protectoras, que-S. áureo La vacunación conduce a respuestas vacunales subóptimas. "Por tanto, la impronta surge como una explicación plausible del fracaso generalizado de las vacunas Sa", afirman los autores del estudio. JCI Dijo el estudio.

Tsai, Liu y sus colegas intentaron entender lo que esto significa. S. áureo Después de la vacunación, los anticuerpos se vuelven inútiles para combatir el patógeno. "Si bien habíamos establecido que la impronta humoral interfiere con la vacunación eficaz, el mecanismo por el cual Pathobiont Sa vuelve ineficaces los anticuerpos anti-Sa en un espectro de vacunas sigue sin estar claro", dijo. JCI,

Para su estudio recientemente descrito, los investigadores expusieron ratas a S. áureoy posteriormente fueron vacunados con el determinado B de la superficie del hierro (ISdB), que previamente se había demostrado que confería inmunidad. S. áureo En ratones que no habían sido expuestos a la bacteria.

El equipo descubrió que las células B (glóbulos blancos que producen anticuerpos) secretan cantidades abundantes de IL-10 cuando se exponen a una prueba. S. áureo Segunda vez. Dentro de las células B, la IL-10 indica a las enzimas que agreguen un azúcar llamado ácido siálico a la región Fc del anticuerpo, que es responsable de generar una respuesta inmune adecuada. Con abundantes cantidades de azúcar presentes, se neutralizó la actividad antiestafilocócica de los anticuerpos producidos por las células B, dejándolas incapaces de matar el patógeno. Los investigadores declararon: "...informamos sobre un mecanismo mediante el cual el patobionte Sa induce a la citocina antiinflamatoria IL-10 a modificar la sialilación de los anticuerpos anti-Sa, neutralizando así su actividad protectora del huésped. Ella continúa". JCI"Esta respuesta humoral no protectora se pasa por alto durante la vacunación, lo que resulta en una respuesta vacunal ineficaz".

"La IL-10 ayuda a producir muchos de estos azúcares y, al hacerlo, desactiva nuestro sistema inmunológico", dijo Tsai. Sin embargo, los investigadores también encontraron que el bloqueo de la IL-10 en el momento de la vacunación restablecía la eficacia de la vacuna. "La misma vacuna que antes no funcionaba ahora funciona perfectamente en ratones", afirmó Tsai.

Cuando JCI El estudio se centró en el papel de la IL-10 en las células B. comunicación de la naturalezaHazem y sus colegas, científico asistente del proyecto en el laboratorio de Liu, investigaron cómo S. áureo Los linfocitos T auxiliares CD4+ interactúan con los glóbulos blancos que detectan infecciones y activan otras células inmunitarias para atacar y matar patógenos.

Los investigadores descubrieron que, al igual que las células B, las células T colaboradoras también secretan un exceso de IL-10 en respuesta. S. áureo En ratones previamente expuestos y posteriormente vacunados S. áureo,

La IL-10 desactiva la capacidad de las células T auxiliares para producir interleucina-17 (IL-17A), una citocina que es particularmente eficaz para combatir S. áureo Infección. "En este estudio, demostramos que la vacuna Alum/IsdB provoca células T CD4+ que secretan IL-10 en abundancia", escribió el equipo. comunicación de la naturaleza Informe. "La IL-10, a su vez, suprime las respuestas de IL-17 protectoras del huésped, lo que es consistente con nuestro hallazgo anterior de que la SA evade las respuestas de IL-17 a través de la IL-10". Pero al bloquear la IL-10 o agregar una sustancia llamada CAF01, que se sabe que aumenta la eficacia de la vacuna al mejorar la respuesta de las células T a las infecciones microbianas, los investigadores pudieron restaurar los niveles de IL-17A. "La interferencia de la vacuna estafilocócica se puede superar aplicando potentes adyuvantes inductores de IL-17 con antígenos de la vacuna en huéspedes con experiencia en SA", comentó el equipo. “La adición de CAF01 durante la vacunación ayudó a convertir la ineficaz vacuna IsdB en una vacuna eficaz S. áureo-Ratas expuestas'', dijo Hazam. “Sorprendentemente, funcionó tan bien como muchas otras vacunas fallidas. S. áureo,

Los hallazgos de ambos estudios pueden representar buenas noticias para los humanos. S. áureo Desarrollo de vacunas. Liu dijo que podría ser posible desarrollarlo ya, pero fracasó. S. áureo Las vacunas son eficaces bloqueando la IL-10 o aumentando la IL-17A durante la vacunación. Comentaron que la IL-10 es producida por muchos otros microorganismos, incluidos (clostridioides difficile) puede ser una de las razones por las que vacunas prometedoras para estas afecciones han fracasado en los ensayos clínicos en humanos, lo que sugiere que el bloqueo de la citoquina también puede restaurar su eficacia. "De las vacunas que son difíciles de producir, C. difícil y patógenos como tuberculosisEl virus del herpes simple, el virus de la inmunodeficiencia humana y las especies de Plasmodium también se asocian con abundante IL-10 según el informe”, escribieron los autores. comunicación de la naturaleza,

"Vale la pena explorar el papel de la IL-10 en la mediación de la protección de la vacuna contra estos patógenos". en su JCI En el artículo, los científicos informan además que los anticuerpos de sujetos con fibrosis quística tampoco son funcionales, y que las células mononucleares de sangre periférica de pacientes con fibrosis quística contienen niveles más altos de IL-10 que las células de individuos normales. "Estas observaciones fortalecen la conexión entre la sialilación y la IL-10 en patobiontes distintos del Sa", escribieron. "Estos descubrimientos deberían conducir a una evaluación más completa de los anticuerpos anti-Sa humanos, ampliando la investigación para incluir anticuerpos contra otros patobiontes y anticuerpos de ensayos fallidos de vacunas en humanos".