La ketamina evita que el pez cebra se rinda al sobreestimular la astroglia

El anestésico ketamina podría cambiar las reglas del juego en el tratamiento de la depresión grave, pero todavía hay muchas preguntas sobre cómo funciona el fármaco, incluido cómo afecta las células y los circuitos cerebrales. Una investigación recientemente informada ha aprovechado la capacidad del pez cebra para mostrar un comportamiento de "rendición". Utilizando técnicas que incluyen imágenes cerebrales y un sistema de realidad virtual único, un equipo de investigadores del Campus de Investigación Janelia del HHMI, Harvard y Johns Hopkins identificaron dónde actúa la ketamina en el cerebro del pez cebra. Su estudio encontró que la exposición a la ketamina resultaba en una supresión duradera de este comportamiento de abandono al sobreestimular la astroglia.

Los hallazgos, que también muestran que los astrocitos se activan de manera similar en ratas, indican que la activación de los astrocitos puede ser un componente importante de los efectos de la ketamina y brindan a los investigadores una imagen más clara de cómo los antidepresivos podrían ayudar en el cerebro, lo que podría conducir al desarrollo. Medicamentos más seguros y eficaces para tratar la depresión.

"Nuestro artículo muestra que estas astroglia, esta población de células no neuronales, están desempeñando un papel muy importante, y algunos de los principales efectos de estos compuestos antidepresivos pasan por cambios en la fisiología astroglial", dijo Alex Chen, Ph.D. Dijo el estudiante. Misha Ahrens, PhD, líder senior del grupo Genelia y líder del laboratorio Angert Lab en Harvard. "Creo que nuestra investigación sugiere que apuntar a estos astrocitos podría ser una forma interesante de encontrar nuevos tratamientos", dijo Mark Duke Ramirez, estudiante de doctorado en el laboratorio de Engert.

Chen y Duke son coautores principales del artículo publicado por el equipo. neuronaTema "La ketamina induce plasticidad en los circuitos astrogliales de noradrenalina para promover la persistencia del comportamiento.En su artículo, el equipo escribió: "Comprender cómo actúan los antidepresivos de acción rápida sobre tipos de células no neuronales para alterar sus interacciones con circuitos conductuales clave podría arrojar nuevos conocimientos sobre las vías celulares y de circuitos que fallan durante el trastorno depresivo mayor y proporcionar los medios para diseñar nuevas terapias efectivas y de acción rápida".

El proyecto recientemente informado comenzó cuando el equipo dirigido por Duke y Chen quería ver si podían usar el pez cebra para probar antidepresivos que se sabe que funcionan en humanos y que se habían probado previamente en roedores. Debido a que el pez cebra es pequeño y translúcido, los investigadores pueden obtener imágenes del cerebro completo de cada animal para rastrear mejor los efectos de la droga. Comprender cómo funcionan los antidepresivos a nivel molecular ha desconcertado a los científicos durante décadas, y la mayor parte del trabajo se centró en los efectos de los fármacos sobre las neuronas.

Es posible que el pez cebra de un milímetro de largo no se deprima exactamente como los humanos, pero el laboratorio de Ahrens había demostrado en trabajos anteriores que estos animales muestran un rasgo llamado inactividad inducida por la inutilidad o "rendirse", un comportamiento que también se ha observado. Roedores, y que se utilizan para estudiar la depresión. Utilizando una configuración de realidad virtual, los investigadores colocaron a los peces en su lugar y les mostraron diferentes patrones visuales. Cuando los peces vieron un patrón que simulaba un movimiento hacia atrás, movieron la cola como si nadaran hacia adelante. Cuando el patrón cambiaba para simular estar atrapados en un lugar, los animales primero luchaban, luego se daban por vencidos, se volvían inactivos y dejaban de nadar. "Anteriormente, demostramos que cuando nadar se vuelve inútil (es decir, deja de impulsar al pez a través de la realidad virtual), el pez realiza una natación de alta potencia al principio, pero finalmente deja de nadar por completo. Se rinde, lo que equivale a 'aceptar la derrota'.

Vídeo de ejemplo de larvas de pez cebra en una prueba de inactividad inducida por inutilidad o comportamiento de "abandono". Utilizando una configuración de realidad virtual, el equipo colocó una larva de pez cebra en su lugar y le mostró diferentes patrones visuales. Durante los primeros 10 segundos el pez parece estar en reposo. Cuando el pez ve un patrón que simula un movimiento hacia atrás (bucle cerrado), mueve su cola como si nadara hacia adelante y el patrón reacciona a los movimientos del pez. Cuando el patrón cambia y simula estar atrapado en un lugar (bucle abierto), el pez primero lucha, luego se da por vencido, se vuelve inactivo y deja de nadar. (Duque, Chen, Su, et al.)

Investigaciones anteriores del laboratorio de Ahrens encontraron que el acto de darse por vencido está relacionado con un tipo de célula glial llamada astrocitos radiales. Tan pronto como el pez se da cuenta de que no llega a ninguna parte, nada más rápidamente y aumenta la actividad de la astroglia. Cuando la actividad de la astroglia alcanza un umbral, las células envían señales a las neuronas para que indiquen al pez que deje de nadar. "La natación no específica aumenta la activación de las neuronas noradrenérgicas del rombencéfalo, y esta señal noradrenérgica se integra con el tiempo a través de la señalización del calcio intracelular en una población de astrocitos del rombencéfalo para suprimir la natación", continuaron. Hallazgos anteriores, dijo, "... indican que existe un circuito astroglial noradrenérgico que integra información sobre la futilidad del comportamiento e induce el cambio de un estado de comportamiento activo a uno pasivo".

Una investigación recientemente informada encontró que una breve exposición a la ketamina suprimió el comportamiento de abandono al sobreestimular la astroglia. Esta hiperexcitación, que se produce a través de la estimulación de las neuronas noradrenérgicas que activan los astrocitos por parte de la ketamina, reduce posteriormente la sensibilidad de los contadores de astroglia, lo que permite que el pez continúe nadando normalmente incluso si no llega a ninguna parte.

Los investigadores demostraron que la ketamina suprimió este comportamiento de abandono en el pez cebra durante más de un día. Aunque los animales todavía luchaban cuando su natación no era efectiva, no se dieron por vencidos tan fácilmente y se volvieron menos inactivos. "Aquí demostramos que una dosis única de ketamina provoca un aumento persistente en la persistencia del comportamiento al inducir plasticidad dentro de los circuitos neuromoduladores del rombencéfalo que consisten principalmente en astroglia y neuronas", escribieron.

Los autores también probaron otros antidepresivos de acción rápida, como los compuestos psicodélicos, y encontraron una reducción en la desactivación similar a la de la ketamina. Por el contrario, los tratamientos que inducen estrés, como los glucocorticoides crónicos, aumentaron el comportamiento de abandono.

Las imágenes de todo el cerebro mostraron que la ketamina aumentaba el contenido de calcio en los astrocitos, lo que sugiere que el fármaco activa estas células durante varios minutos después de la administración. Los investigadores creen que aunque los aumentos bajos o bruscos en el calcio de la astroglia pueden inducir un comportamiento de abandono, las secuelas de esta afluencia de calcio inducida por la ketamina reducen la respuesta de la astroglia a la señal de desistimiento que impulsa el comportamiento de irse, lo que hace que los peces se vuelvan más fuertes. . Es menos probable que se comprometan con estas situaciones de comportamiento en el futuro o que se rindan.

"Esto es insensible porque era mucho más activo durante la ketamina", dijo Ahrens, autor principal del artículo. "Es como cuando te das una ducha fría; después eres un poco menos sensible al frío, pero a nivel celular y molecular".

Video de ejemplo de larvas de pez cebra tratadas con ketamina en un ensayo para detectar letargo inducido por inutilidad o comportamiento de "dejar de fumar" después de recuperarse de los efectos agudos del tratamiento con ketamina. Utilizando una configuración de realidad virtual, el equipo fijó en su lugar una larva de pez cebra tratada con ketamina y le mostró diferentes patrones visuales. Durante los primeros 10 segundos el pez parece estar en reposo. Cuando el pez ve un patrón que simula un movimiento hacia atrás (bucle cerrado), mueve su cola como si nadara hacia adelante y el patrón reacciona a los movimientos del pez. Cuando el patrón cambia a una simulación de estar atrapado en un lugar (circuito abierto), los peces tratados con ketamina luchan al principio, pero no se dan por vencidos tan fácilmente y son menos inactivos que los peces no tratados. (Duque, Chen, Su, et al.)

Los investigadores también descubrieron que el mismo mecanismo funcionaba en los mamíferos. El coautor principal Eric Su, estudiante de posgrado en Johns Hopkins, descubrió que los astrocitos eran igualmente activos en ratas cuando mostraban un comportamiento de "rendición" y cuando estaban expuestas a la ketamina. Los resultados de sus estudios en ambas especies, dijo, "...indican que la dinámica de la actividad astrocítica en ratones es notablemente similar a la del pez cebra. Y si bien el comportamiento y las regiones del cerebro no son las mismas, explicó, "...estos resultados sugieren que la participación de los astrocitos se conserva evolutivamente durante los estados de excitación aguda, lo que permite la regulación cruzada de los efectos de las drogas en las vías neuronales. -Abre la posibilidad de comparaciones de especies que controlan el comportamiento de cambio de estado relacionado con la inutilidad.

El coautor principal Dwight Burgels, PhD, profesor de neurociencia en Johns Hopkins, sugirió además: "Esta evidencia de conservación entre especies plantea la posibilidad de que existan mecanismos comparables en los humanos".

El estudio del equipo demostró que la ketamina actúa sobre los astrocitos al aumentar los niveles de norepinefrina, aunque aún se desconoce cómo lo hace y cómo produce cambios en la fisiología neuronal y astroglia. Pero los hallazgos apuntan a un papel potencial de la astroglia en la depresión y pueden ayudar a informar investigaciones futuras. "Debemos tener cuidado al tomar estos resultados literalmente, pero esto podría ser un modelo para fragmentos de cerebro de mamíferos", dijo Ahrens.

"La principal implicación de estos estudios es que los efectos conductuales a largo plazo de la ketamina, incluidos sus efectos antidepresivos rápidos y persistentes, deben reevaluarse en el contexto de sus efectos rápidos y profundos sobre la neuromodulación monoaminérgica endógena y la comunicación neuroastroglial. Necesario ". Dijeron los autores. "Nuestro trabajo sugiere posibles conexiones entre la modulación astroglial del estado cerebral junto con trabajos previos sobre el papel de la astroglia tanto en la depresión como en la eficacia de los medicamentos antidepresivos".