La nanopartícula guiada por péptidos entrega ARNm a las neuronas

Los ingenieros de la Facultad de Ingeniería y Ciencias Aplicadas de la Universidad de Pensilvania dicen que modificaron las nanopartículas lipídicas (LNP) no solo para cruzar la barrera hematoencefálica (BBB), sino también para apuntar a tipos específicos de células, incluidas las neuronas. El avance marca un paso importante hacia posibles tratamientos de ARNm de próxima generación para enfermedades neurológicas como el Alzheimer y el Parkinson, según los investigadores que publicaron su estudio.Nanopartículas lipídicas funcionalizadas con péptidos para la entrega de ARNm sistémico dirigido al cerebro." En nano letra,

Los científicos demostraron cómo los péptidos pueden servir como moléculas objetivo precisas, permitiendo a las LNP entregar ARNm específicamente a los vasos sanguíneos del cerebro, así como a las células endoteliales que recubren las neuronas. Esto representa un avance importante en la entrega de ARNm a tipos de células que serán importantes en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas; Cualquier tratamiento de este tipo debería garantizar que el ARNm llegue a la ubicación correcta.

igual que el trabajo anterior Los investigadores demostraron que las LNP podían cruzar la BHE y entregar ARNm al cerebro, pero no intentaron controlar a qué células se dirigían las LNP.

Michael J., profesor asociado de bioingeniería y autor principal del artículo. "Nuestro primer artículo fue una prueba de concepto de diseño de nanopartículas lipídicas", dijo Mitchell, PhD. “Era como demostrar que podíamos enviar un paquete desde Pensilvania a California, pero no sabíamos en qué parte de California terminaría. Ahora, con los péptidos, podemos entregar paquetes a destinos específicos con características compartidas, como si cada casa tuviera un buzón rojo.

El desafío de llegar al cerebro

Es difícil cruzar la BHE porque la estructura ha evolucionado para impedir la entrada de moléculas extrañas o peligrosas, incluida la mayoría de los medicamentos; Las moléculas de ARNm son demasiado grandes para atravesar la barrera, como lo son la mayoría de los productos farmacéuticos. La BBB también expulsa activamente materiales que considera peligrosos.

"Se pueden inyectar tratamientos directamente en el cerebro o la columna vertebral, pero se trata de procedimientos muy invasivos", afirmó Emily Hahn, estudiante de doctorado en el laboratorio Mitchell y primera autora del artículo.

Debido a que la BBB permite el paso de moléculas liposolubles (como el alcohol y el THC, motivo por el cual esas sustancias afectan el cerebro), algunas formulaciones de LNP, que están compuestas parcialmente de los mismos compuestos grasos que se encuentran en los aceites cotidianos, están hechas de familia , puede penetrar dentro del cerebro.

Hasta ahora, la mayoría de las investigaciones sobre cómo atacar órganos específicos con LNP se han centrado en combinarlas con anticuerpos, proteínas grandes que actúan como etiquetas con nombres biológicos. "Cuando se colocan anticuerpos en las LNP, pueden volverse inestables y de gran tamaño, lo que hace que sea muy difícil atravesar la barrera", dijo Han.

A diferencia de los anticuerpos, que pueden tener cientos de aminoácidos de longitud, los péptidos sólo tienen docenas de aminoácidos de longitud. Su pequeño tamaño significa que no sólo son más fáciles de colocar en grandes cantidades en una LNP sino que también son más baratos de fabricar. Los péptidos también tienen menos probabilidades que los anticuerpos de agregarse o provocar respuestas inmunes inesperadas durante la formación de LNP.

La elección de utilizar péptidos fue provocada por un encuentro inesperado entre Han y un murciélago que entró volando en su habitación, exponiéndola potencialmente a la rabia. Mientras investigaba vacunas contra la enfermedad, Han descubrió que una de las formas en que el virus de la rabia cruza la BBB es a través de la glicoproteína del virus de la rabia. "Entonces me encontré con uno de nuestros péptidos dirigidos más prometedores", continuó, una molécula llamada RVG29, que es un segmento de 29 aminoácidos de esa proteína.

Para confirmar que los péptidos funcionaban según lo previsto, los investigadores primero debían verificar que se adhirieran a las LNP. "Nuestras LNP son una mezcla compleja de ácidos nucleicos, lípidos y péptidos", explicó Han. "Tuvimos que adaptar los métodos de cuantificación para seleccionar esos péptidos sobre todas esas otras señales".

Una vez que supieron que los péptidos se adherían a las LNP, los investigadores tuvieron que determinar si las LNP funcionalizadas con péptidos (PLNP) realmente alcanzaban el objetivo previsto en modelos animales. Según Han, "es realmente difícil de establecer, porque en el cerebro hay muchos tipos diferentes de células y mucha grasa que puede interferir con las mediciones".

Durante más de seis meses, Han trabajó en un protocolo para aislar cuidadosamente el tejido cerebral, casi como un mecánico desmontando un motor.

A continuación, el equipo pretende determinar qué parte de las neuronas debe tratarse con PLNP para reducir significativamente los síntomas o curar potencialmente enfermedades neurológicas. “Volviendo a la misma analogía, ¿necesitamos enviarlos a todos los hogares que tengan un buzón rojo, o solo al 10% de ellos? “¿Será suficiente un 10% de neuronas?” -Preguntó Michelle.

La respuesta a esta pregunta guiará el desarrollo de estrategias de administración aún más eficientes, acercando a la realidad la promesa de los tratamientos basados ​​​​en ARNm para el Alzheimer, el Parkinson y otras enfermedades cerebrales.