La solución puede ser nuevos remedios para la amiloidosis progresiva de las estructuras de proteínas de tranthiratina

Los científicos de la investigación de Scrips han destacado nuevas estructuras de tranthiratina, una proteína que transfiere hormonas importantes como la tiroxina a través de la sangre y el líquido espinal. Las versiones de la proteína Miss Pleged crean racimos peligrosos en el corazón y con los nervios que desencadenan el desarrollo de una enfermedad de transtiratina de enfermedad progresiva y maligna (ATRT). Una comprensión más profunda de la estructura proteica puede contribuir al desarrollo de nuevos medicamentos para ATTR que afecta hasta una cuarta parte de todos los hombres mayores de 80 años.

Sus hallazgos fueron publicados Biología estructural y molecular de la naturaleza En un artículo titulado "Currics of Human Transthiratin reveladas por Cryo-EM"En esto, los científicos explicaron que al resolver las estructuras, pueden mostrar cómo su disparidad de tres dimensiones puede contribuir a su inestabilidad.

Jeffrey Kelly, profesor de química en Jeffrey, PhD, Scrips y co-co-autor del estudio, dijo: "Las nuevas estructuras revelan la diferencia en dos sitios de unión a la hormona tiroidea, que primero se consideran las mismas, y ayudan a explicar ¿Por qué un fármaco se une a un fármaco para un sitio?

Para determinar la estructura tridimensional de las proteínas, los investigadores utilizaron microscopía crioelectrónica (CRYO-EM) con algunas enmiendas para los desafíos con la suspensión de proteínas. Proteínas tradicionales de congelación de flash cryo-EM para atrapar sus estructuras naturales y luego suspenderlas en un líquido. Pequeñas proteínas como la tranthiratina están atascadas en el borde de aire en lugar de sumergirse completamente en líquido. Esto afecta tanto la estabilidad estructural de la proteína como es difícil obtener detalles sobre sus estructuras.

Para superar este desafío, el equipo desarrolló una red delgada recubierta de grafina, en la que las moléculas de tranthiratina podrían seguir naturalmente. Luego, sumergió esta cuadrícula en etano líquido para congelar la muestra rápidamente. Este proceso atrapó las moléculas de tranhiratina en su lugar en la superficie del grafeno y conservó sus analogías naturales sobre cómo aparecerían mientras se movían a través de los fluidos del cuerpo.

Este enfoque se basa en el trabajo realizado en el Laboratorio NYAG Vehicle, PhD de la Universidad de Princeton. Benjamin Basant, un ex colega de investigación y primer escritor del nuevo artículo en el Laboratorio Lander, explicó: "Es importante obtener el derecho a la química de la superficie para este tipo de estudio". Con proteínas pequeñas como la tranhiratina, hacer una muestra de alta calidad es solo el comienzo; El análisis de datos también es parte del desafío. ,

Cuando el equipo analizó la transtiratina en la cuadrícula, descubrieron que la proteína crea estructuras asimétricas con dos bolsillos de unión de tamaño diferente. Basado en más de 200 estructuras de cristal resueltas en el pasado, estos sitios de unión se consideraron iguales. Sin embargo, los investigadores mostraron que era diferencial porque el complejo de tranthiratina corre entre los dos estados diferentes, como la versión molecular de "Breath" según el Lander. En la estructura original de la transtiratina, esta asimetría también presentó una posible hipótesis de cómo el proceso de separación y plegamiento incorrecto conduce al agrupamiento asociado con ATRT.

Como parte del estudio, el equipo probó los efectos de un medicamento ATTR existente, llamado Tafamidis, también desarrollado por Scrips Investigadores en 2019. Dos yoga de la droga -vinadaikel (Tafamidis meglumine) y el tratamiento protegido por transthiratina y Windamax (Tafamidis) para la miocardiopatía amiloide (ATRT -CM). Cuando el fármaco se aplicó a uno de los sitios de unión a la transtiratina en el estudio actual o ambos, los investigadores encontraron que el tratamiento estabilizó la molécula y redujo sus movimientos.

Ahora, el propósito de los científicos de SCRIP es estudiar cómo la estructura cambiante y la estabilización de la transtiratina pertenecen a ATRT, y cómo pueden los medicamentos dirigidos a la tranhiratina tratar la enfermedad. También creen que sus rejillas de grafina pueden ser útiles para determinar las estructuras de otras proteínas pequeñas e inestables, como el péptido de cinturón amiloide que se forma en el cerebro en casos de enfermedad de Alzheimer.

Lander dijo: "El funcionamiento que hemos desarrollado ha abierto nuevas vías de tratamiento, que algún día puede proteger a los pacientes no solo de la amilidosis TTR, sino que también protegen contra otras enfermedades amiloides".