Los investigadores encuentran que el sistema de defensa inmune innato desempeña un papel inesperado en el mantenimiento de la estabilidad del genoma

Además de defenderse contra los patógenos, el sistema inmunológico innato del cuerpo ayuda a proteger la estabilidad de nuestro genoma de maneras inesperadas, formas que tienen implicaciones importantes para el desarrollo del cáncer, según encuentran investigadores del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK).

En un par de artículos recientes, el biólogo molecular John Petrini, Ph.D. Los científicos del laboratorio de , demostraron que la señalización inmune innata juega un papel importante en el mantenimiento de la estabilidad del genoma durante la replicación del ADN. Además, los investigadores demostraron que la activación a largo plazo de estas vías inmunitarias puede contribuir al crecimiento tumoral en modelos murinos de cáncer de mama.

El Dr. Petrini dice que estos hallazgos no sólo añaden conocimientos importantes a nuestra comprensión de la biología humana fundamental, sino que también pueden arrojar nueva luz sobre la iniciación de tumores y ofrecer oportunidades potenciales para nuevos tratamientos.

"Los organismos vivos han desarrollado vías complejas para detectar, señalar y reparar el ADN dañado", dice. "Aquí estamos aprendiendo cosas nuevas sobre el papel del sistema inmunológico innato en la respuesta a ese daño, tanto en el contexto del cáncer como en la salud humana en general".

Cómo la activación a largo plazo del sistema inmunológico innato puede causar cáncer

El nuevo artículo, del primer autor Hexiao Wang, Ph.D. Becario postdoctoral en el laboratorio Petrini, bajo la dirección y publicado en genes y evoluciónSe revela una asociación entre la señalización inmune innata y el desarrollo de tumores en el tejido mamario. Y, dice el Dr. Petrini, los datos muestran que cuando se produce inestabilidad en el genoma, la activación crónica del sistema inmunológico innato puede aumentar significativamente la probabilidad de desarrollar cáncer.

El estudio se centró en un complejo proteico llamado complejo MRE11, que desempeña un papel vital en el mantenimiento de la estabilidad del genoma al detectar y reparar roturas de doble cadena en el ADN.

Para estudiar cómo los problemas con el complejo MRE11 podrían provocar cáncer, el equipo manipuló copias de la proteína en organoides del tejido mamario (órganos modelo en miniatura cultivados en laboratorio) y luego las trasplantó a animales de laboratorio.

Cuando se activaron oncogenes (genes que causan cáncer) en estos ratones, se produjeron tumores en aproximadamente el 40% de los casos, en comparación con aproximadamente el 5% en sus homólogos normales. Y los tumores en ratones con organoides Mre11 mutantes eran muy agresivos.

La investigación demostró además que el mutante Mre11 conducía a una mayor activación de genes estimulados por interferón (ISG). Los interferones son moléculas de señalización que liberan las células en respuesta a infecciones virales, respuestas inmunitarias y otras tensiones celulares.

También descubrieron que el empaquetado del ADN, normalmente estrictamente controlado, era inapropiadamente accesible en estos organoides, lo que hacía más probable que se expresaran genes que de otro modo serían inaccesibles para la transcripción.

"De hecho, vimos diferencias en la expresión de más de 5.600 genes entre los dos grupos diferentes de ratones", dice el Dr. Petrini.

Y sorprendentemente, estos profundos efectos dependieron de un sensor inmunológico llamado IFI205.

Cuando los organoides fueron manipulados aún más para que carecieran de IFI205, el empaquetado del ADN volvió a ser casi normal y los ratones desarrollaron cáncer al igual que los ratones normales.

ASHG da la bienvenida a los becarios de genética humana 2024-2026

"Entonces, lo que aprendimos es que los problemas con Mre11, que pueden heredarse o desarrollarse a lo largo de la vida como otras mutaciones, pueden crear un entorno en el que la activación del oncogén tiene más probabilidades de provocar cáncer", dice el Dr. Petrini.

"Y el verdadero eje de esta cascada es este sensor inmune innato, IFI205, que detecta que hay un problema y comienza a enviar señales de alarma. En otras palabras, cuando hay problemas con Mre11, esta señalización inmune innata "La activación crónica del cáncer puede contribuir significativamente al desarrollo del cáncer."

Una nueva comprensión podría allanar el camino para futuros tratamientos

Este trabajo se basa en un estudio anterior, dirigido por Christopher Wardlaw, Ph.D., ex científico senior del laboratorio Petrini, que apareció en comunicación de la naturaleza En 2022.

Ese estudio se centró en el papel del complejo MRE11 en el mantenimiento de la integridad genómica. Descubrió que cuando el complejo Mre11 está inactivado o es insuficiente, se produce una acumulación de ADN en el citoplasma de las células y la activación de la señalización inmune innata. Esta investigación se centró principalmente en la implicación de la proteína ISG15, producida por genes estimulantes del interferón, en la protección contra el estrés de replicación y la promoción de la estabilidad genómica.

El Dr. Petrini dice: "En conjunto, estos estudios arrojan nueva luz sobre cómo funciona el complejo MRE11 para proteger el genoma cuando las células se replican y cuando no funciona correctamente. "Cómo esto podría desencadenar que el sistema inmunológico innato podría promover el cáncer". ,

Al arrojar luz sobre las interconexiones entre estos sistemas y procesos complejos, agregó, los investigadores esperan identificar nuevas estrategias para prevenir o tratar el cáncer, como reducir el aumento del daño al ADN cuando Mre11 no funciona correctamente.