Paciente muere en prueba de rayos de candidato a SCD; La empresa cita el condicionamiento.

Beam Therapeutics ha reconocido la muerte de un paciente en un ensayo de Fase I/II que evalúa el candidato a terapia de edición básica BEAM-101; la compañía dijo que la muerte probablemente fue causada por el régimen de preacondicionamiento antes de la dosificación, no por el tratamiento en sí.

"El paciente murió debido a insuficiencia respiratoria cuatro meses después de la infusión de BEAM-101, que los investigadores determinaron que estaba relacionada con el acondicionamiento de busulfano y no con BEAM-101", dijo Beam en un comunicado.

El paciente que murió fue uno de los seis pacientes que recibieron una dosis de BEAM-101 en el ensayo de fase I/II BEACON (NCT05456880Beam reveló la muerte el día en que anunció los datos preliminares de eficacia de BEAM-101 del ensayo BEAMCON, un ensayo clínico abierto de un solo grupo diseñado para probar la eficacia de BEAM-101 en pacientes con anemia falciforme. diseñado para evaluar la seguridad y eficacia. Enfermedad celular (SCD) con crisis vasooclusiva (COV) grave.

Beam dijo que las muertes han sido revisadas por el comité de monitoreo de seguridad de datos del ensayo BEACON y la FDA. Beam dijo que la FDA ha dado permiso a la empresa para continuar el ensayo sin realizar ningún cambio en el protocolo del estudio.

"Los regímenes de acondicionamiento actuales están asociados con efectos tóxicos significativos", reconoció Beam en su sitio web. "En el futuro, se podrían combinar regímenes de acondicionamiento mejorados que produzcan efectos menos tóxicos con BEAM-101 y otros programas futuros".

La muerte llega en un momento en el que están involucrados investigadores de la industria y el mundo académico. Buscando una alternativa menos tóxica al busulfán como régimen de acondicionamiento óseoUn componente importante de los protocolos de terapia celular y génica.

"Este es un acontecimiento muy triste, especialmente teniendo en cuenta los recientes fracasos que hemos visto en la comunidad de células falciformes", dijo Charl S. Azar, MD, director médico del Centro de Tratamiento Integral de la Enfermedad de Células Falciformes del Hospital General de Massachusetts (MGH). General,

Azar citó la revocación de la autorización de comercialización condicional para Adakveo® (crisanlizumab-tmca) de Novartis por parte de la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios (MHRA) del Reino Unido este año y la Agencia Europea de Medicamentos el año pasado.

Las agencias concluyeron que los beneficios de Adequo no superan sus riesgos, según el regulador, después de que el medicamento fracasara en un ensayo de fase 3 al no mostrar una reducción estadísticamente significativa de los COV. Durante el primer año de tratamiento, los pacientes de Adequio encontraron un promedio de 2,5 COV que los llevaron a visitar a su proveedor de atención médica, en comparación con un promedio de 2,3 para los pacientes que recibieron placebo.

Azar también citó la reciente retirada por parte de Pfizer de Oxybryta® (voxelotor), una terapia comercializada para la ECF, que heredó cuando compró al desarrollador original del fármaco, Global Blood, por 5.400 millones de dólares en 2022. Therapeutics (GBT). Pfizer retiró voluntariamente Oxybrita en Estados Unidos y todos los demás mercados donde está aprobado, pocas horas después de que los reguladores europeos revelaran que en un par de ensayos clínicos 16 pacientes que lo tomaron habían muerto.

Azar afirmó que el busulfano siempre ha producido importantes retrocesos como régimen de acondicionamiento, principalmente por sus efectos sobre la fertilidad.

"Lloramos"

“Este nuevo anuncio es decepcionante y nos entristece la trágica pérdida de cualquiera de nuestros guerreros. Es muy importante que nuestros guerreros no pierdan la esperanza ante esto”, dijo Azar.

"Este es el tipo de información que nos permite mejorar nuestras herramientas y asegurarnos de que estamos brindando tratamientos mejores y más seguros para la anemia de células falciformes", afirmó Azar. "Animo a los pacientes a que se comuniquen con sus proveedores de células falciformes para discutir esta noticia".

Vivian Sheehan, MD, PhD, directora de investigación traslacional de la enfermedad de células falciformes en la Facultad de Medicina de la Universidad de Emory, dijo General, A los investigadores les gustaría sustituir al busulfano como agente acondicionador previo, si es posible.

“La posible pérdida de fertilidad y mucositis son ciertamente una preocupación para los pacientes. Se preferiría un enfoque de inmunoterapia”, afirmó Sheehan.

Sheehan citó el uso de anti-CD117a y melfalán en otros ensayos de tratamientos para la ECF realizados por investigadores que argumentaron que estos enfoques resultaban en menos toxicidad.

Entre los desarrolladores de terapias genéticas que han trabajado para crear terapias HSC ex vivo autólogas no genotóxicas se encuentra Beam. Su enfoque no genotóxico, llamado ESCAPE, utiliza la edición de bases para evitar que las HSC editadas genéticamente produzcan el anticuerpo c-Kit (CD117), que es hostil a un factor de crecimiento de HSC esencial llamado factor de células madre.

El propósito de bloquear esta unión es matar de hambre a la célula, impidiendo la proliferación y el crecimiento. Como resultado, las HSC residentes no editadas serán inhibidas por anticuerpos, mientras que las HSC trasplantadas editadas podrán proliferar libremente. Es importante destacar que la edición cambia solo un aminoácido en CD117, lo que permite que el receptor siga funcionando uniéndose a otros factores de crecimiento importantes para el desarrollo del linaje hematopoyético.

Mefalan está diseñado para inhibir el crecimiento de células cancerosas, que eventualmente son destruidas por el cuerpo. Sin embargo, el crecimiento de las células normales también puede verse afectado por el melfalán, que se vende con las marcas Evomela® de Acrotec Biopharma y como Alkeran® de GlaxoSmithKline (GSK).

"No creo que reemplacen al busulfán", dijo Sheehan.

terapia ex vivo

BEAM-101 es una terapia ex vivo diseñada para producir una edición de base que tiene como objetivo reducir potencialmente los efectos de la anemia de células falciformes imitando las variantes genéticas observadas en individuos con persistencia hereditaria de hemoglobina fetal.

Durante la conferencia telefónica sobre resultados del tercer trimestre de Beam, los ejecutivos dijeron que la causa del síndrome de neumonía idiopática se determinó en función del tiempo y de un extenso estudio de diagnóstico del paciente.

Antes de morir, la presión arterial del paciente estaba volviendo a la normalidad, lo que sugiere que el medicamento BEAM-101 estaba funcionando, destacó Sami Corwin, PhD, analista de William Blair, en una nota de investigación sobre la llamada.

"Aunque la muerte del paciente es desafortunada, consideramos que este incidente resalta la necesidad de opciones de precondicionamiento menos tóxicas", dijo Corwin.

Según Beam, no se observaron eventos adversos (AA) de grado 3 o superior ni AA graves relacionados con el tratamiento con BEAM-101 en ninguno de los seis pacientes que recibieron la dosis de tratamiento. El perfil de seguridad preliminar para los pacientes fue consistente con el acondicionamiento con busulfán y el autotrasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH).

Los seis pacientes que recibieron la dosis alcanzaron su dosis de células objetivo con 1 o 2 ciclos de movilización.

Los cuatro pacientes que tuvieron un seguimiento de un mes o más lograron el injerto de neutrófilos en un promedio de 17 (15 a 19) días y el injerto de plaquetas en un promedio de 20 (11 a 34) días. Como informa Beam, los cuatro pacientes experimentaron una inducción rápida y robusta de la hemoglobina fetal (HbF) al cabo de 1 mes (>60%) y una reducción correspondiente de la hemoglobina falciforme (HbS) (≤36%) en la sangre no transfundida, que persistió durante el tiempo. tiempo.