"Switch Dimmer" genético proporciona un control preciso de la expresión génica

Los científicos del MRC London Institute of Medical Sciences (LMS) han descubierto un "interruptor demor" basado en el ADN que controla la actividad de un gen de desarrollo importante, CDX 2. Este trabajo puede allanar el camino para estrategias de expresión génica programable en el modelado médico y de enfermedades.

Hallazgos del estudio, publicados en Célula de desarrollo, LMS a través de Vicky Metzis, PhD, investigadores principales, desarrollo y cambios precisos en la secuencia de ADN en el grupo de control transcripcional, indicado en la versatilidad de los elementos reguladores SIS ubicados en nuestro genoma ", descrito en el LMS. General"Comprender esto más generalmente puede proporcionar un progreso significativo para ajustar la expresión génica donde se requiere y cuando se requiere una gama de aplicaciones".

Título de papel "Un elemento de doble potenciador-patenador garantiza transitorio CDX2 Manifestación del cuerpo trasero, Sugiere que el período de expresión del gen CDX2 está estrechamente regulado por un elemento de secuencia de ADN recientemente reconocido llamado "atenuador".

"Estamos particularmente interesados ​​en CDX2 durante muchos años, debido a su importante papel en el desarrollo fetal, incluida la formación espinal", dijo Metzis General"Como CDX2 juega un papel tan importante, queríamos entender dónde y cuándo una célula expresaría este importante factor".

El CDX2 se expresa por un breve tiempo durante el desarrollo temprano. El tiempo y la duración de la expresión son importantes para el desarrollo fetal adecuado. "CDX2 es un gen importante involucrado en la configuración del crecimiento posterior al cuerpo, pero su expresión realmente se extingue", dijo la primera autora, Irène Amblard, PhD,,, dijo, GeneralCómo el cuerpo controla este pulso de actividad no está claro.

Utilizando la edición del gen CRISPR-CAS9, el equipo diseccionó sistemáticamente el panorama regulatorio alrededor del gen CDX2. Identificó varios elementos reguladores cis (CRE) que aumentan la expresión de Cdx2 en el in vitro. Identificó además un elemento de ADN dentro de la locomunía CDX2 que no se ajusta a las definiciones clásicas de un ángel o silenciador. En cambio, este elemento modifica la expresión con especificidad temporal y de tejido.

Este atnuador controla la expresión génica de una manera específica de tipo de célula, a diferencia del potenciador o silenciador, que se enciende o apaga aproximadamente el gen. La eliminación o la mutación del atnuador condujo a un cambio significativo en la actividad de CDX2 e interrumpió el patrón de cuerpo normal en el embrión del ratón, lo que llevó al aumento visual de las estructuras de desarrollo deformadas.

Los investigadores encontraron que podían reutilizar para actuar como una mejora modificando una sola figura dentro de su secuencia dentro de su secuencia. "Cuando eliminamos la región, interferimos con la expresión de CDX2 y afecta el desarrollo fetal", explicó Metzis General"Lo que mostramos es que al modificar la secuencia de ADN contenida dentro del atenuador, podemos reanudar su efecto en la función del elemento y su efecto en CDX 2".

Para el embellecimiento, uno de los momentos más llamativos llegó cuando se comparó el feto con el atenuador. Él dijo: "Dado el feto producido utilizando la técnica de eliminación CRISPR-CAS9 objetivo contra el atenuador y dado que el tamaño es diferente del embrión de tipo salvaje". General"Esto nos dice cómo se desarrolla un embrión para introducir cambios sutiles en el ADN puede interferir con él".

Es capaz de aumentar o mejorar la expresión génica basada en el punto de conductismo dual para una mayor complejidad en el genoma codificante de automóviles. Los autores escribieron: "Nuestros hallazgos establecen un argumento dual de control cis para garantizar un control de espaciotmporel preciso sobre la expresión génica para los patrones del cuerpo vertebral", escrito por los autores.

Las implicaciones llegan más allá de la biología del desarrollo. Al descubrir cómo la expresión génica se puede ajustar correctamente, no solo activar o desactivar, este trabajo abre nuevas posibilidades para la biología sintética y la terapia génica. El control programable de la actividad génica puede proporcionar un nuevo enfoque para el tratamiento de enfermedades causadas por los genes incorrectos del desarrollo al cáncer y el cáncer.

"Estamos entusiasmados porque investigaciones anteriores sugieren que nuestro genoma puede perturbar muchos tipos diferentes de elementos que sintonizan finamente la expresión génica, pero no es fácil identificarlos", dijo Metzis. "Si podemos abordar este desafío, tiene mucha capacidad para desbloquear nuevos métodos para tratar enfermedades al ajustar la expresión génica, donde y cuándo se requiere".

Si bien la detección de los mecanismos requiere más trabajo a través del cual funciona el atnuador, Embard dijo que la siguiente fase se centrará en comprender cómo funciona el elemento a nivel molecular y otros genes pueden regularse por igual.

A medida que los investigadores avanzan hacia el control preciso de la expresión génica, tales descubrimientos proporcionan pasos importantes. No solo profundizan nuestra comprensión de cómo el genoma construye un cuerpo, sino que también indican cómo podemos volver a escribir sus instrucciones para beneficios médicos algún día.