Cómo GSK3β y ERK1 Fosforesilación del tamaño de la enfermedad de Huntington

Se entiende bien que la enfermedad del trastorno neurodigenerativo Huntington es causada por una expansión de poliqué N-terminal (> 35) en los genes de la caza (HTT). Esta mutación conduce a una degeneración axial y una muerte neuronal significativa.

Ahora, el nuevo trabajo está compuesto por conclusiones previas de que dos proteínas de señalización específicas, GSK3 y ERK1 se expresaron en las neuronas de pacientes con enfermedad de Huntington. Los investigadores evitaron que dos proteínas trabajen en neuronas de larvas de mosca de la fruta, con un HTT mutante. Esta prohibición de GSK-3I causó bajos defectos en el proceso de transporte anceonal y los bajos defectos en la baja muerte celular neuronal, mientras que la interrupción de ERK1 causó más problemas de transporte y muertes celulares.

Se publica en el trabajo Muerte y enfermedad celular de la naturaleza En papel "En la enfermedad de Huntington, el GSK3β y ERK1 de Huntingin durante la disfunción neuronal y la muerte celular se oponen a los roles para el fosforílago dependiente.,

El equipo utilizó la protómica basada en espectrometría de masas cuantitativa en la membrana de vesícula de luz que contiene HTT, que se separa de las neuronas sanas y derivadas de IPSC HD "y la" transducción de señales, traducción neuronal, tráfico y directrices Exone son transformaciones significativas en el proteoma y el kinom. "

"Con estos hallazgos, proponemos que ERK1 puede proteger a las neuronas frente a la enfermedad de Huntington, mientras que GSK3 puede aumentar la enfermedad de Huntington", dijo el profesor asociado de ciencias biológicas en la Universidad de Shermali Gunvardana, PhD, Facultad de Artes y Ciencia de Buffello. "La terapética puede apuntar a estas proteínas de señalización algún día de diferentes maneras, detener GSK3I y promover ERK1, para tratar este trastorno neurológico grave y fatal".

En comparación con las neuronas normales, los kaneses GSK3I y ERK1 se actualizaron a las neuronas con la enfermedad de Huntington. La interrupción de GSK3 en las larvas de la mosca de la fruta con la enfermedad de Huntington condujo a sus aceleradores y la muerte de las células neuronales disminuyó. Las moscas de las frutas eran capaces de tirar mejor.

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"Entonces, aunque GSK3, generalmente juega un papel positivo en la función neuronal, parece que en realidad puede empeorar una mala situación cuando se enfrenta a un HTT mutante", dijo Gunavardana.

Por el contrario, la interrupción de ERK1 condujo a un aumento en los obstáculos axiales y la muerte celular.

"El nivel de ERK1 es claramente importante para la enfermedad de Huntington, pero en realidad está modificando el HTT mutante", dijo Thomas Crizistake, quien recibió doctorado en ciencias biológicas de UB en 2022 y ahora es científico principal en Abbavi. "De cualquier manera, la señalización de esta ruta ERK1 es neuroprotectora en términos de enfermedad de Huntington".

El equipo también trató de aumentar el nivel de ERK1 y descubrió que ha reducido el bloqueo de tráfico y la muerte celular.

"A menos que afecte otros procesos, que pueden incluirse en ERK1, el tratamiento futuro puede aumentar potencialmente el nivel de un paciente de ERK1 para reducir la muerte de su célula neuronal", dijo Gunwardena. "No hay mucho que se pueda hacer una vez que las células se pueden realizar después de la muerte, por lo que nuestra investigación completa está tratando de detectar estos procedimientos iniciales clave que causan la muerte celular y pueden prevenirse".

Tomados en conjunto, resultado "Ofrezca dos rutas novedosas en las que la incidencia de fosforílago GSK3β reduce la incidencia de exacerbato y fosforílago ERK, reduce la disfunción neuronal dependiente de HD, lo que resalta un pasaje altamente farmacéutico para las moléculas médicas pequeñas ya disponibles".