Los diseños de proteínas con IA producen enzimas que imitan la actividad de las hidrolas naturales

Un nuevo método que diseña con éxito las enzimas de hidrolización de serreen capaces de catalizar la hidrólisis del éster con alta eficiencia muestra un enfoque computacional para crear enzimas de novo que catalizan reacciones complejas y multiestas.

La investigación fue publicada en un artículo, que se tituló ",Diseño informático de Cerin Hydraulisis," En Ciencia, Las conclusiones proporcionan un esquema para las enzimas de ingeniería con sitios activos complejos, expandiendo las posibilidades para el biocalista sintético.

El diseño de enzimas funcionales desde rasguños sigue siendo un desafío importante en la ingeniería de proteínas. Los enfoques tradicionales a menudo dependen de insertar sitios activos en los andamios de proteínas existentes, lo que puede limitar la eficiencia catalítica debido a los obstáculos estructurales. Hasta hace algún tiempo, las enzimas diseñadas computacionalmente tienen una capacidad reducida en comparación con las enzimas naturales, sin embargo, las nuevas oportunidades para opciones de diseño de proteínas más complejas avanzan en el aprendizaje automático y la IA están abiertas.

"Pensamos que diseñar una serreen hidrolasa, una enzima bien caracterizada pero bastante compleja, sería un sistema modelo ideal para probar la última herramienta de IA, con suerte, con la esperanza de que los demás ayuden a resaltar los métodos generales que ayudarán a otros al diseño de enzimas Se puede aplicar al diseño, "La escritora co-promotora Anna Lauko, PhD, investigadora postdorel en Baker Lab en la Universidad de Washington, compartida con General,

Lauko y sus colegas desarrollaron un nuevo modelo de aprendizaje automático, llamado Placer (Enciclopedia Confirmal Atrial de Protein-Lyng), que predice la conformidad activa del sitio de las enzimas diseñadas.

"Podemos configurar el plasor para predecir la analogía del sitio activo en cada etapa de la reacción química, lo que nos permite investigar que las tecnologías laterales catalíticas realmente adoptan una deformación activa en el sistema de reacción", explicó Lauko. General.

El equipo comenzó su trabajo utilizando el marco generativo de IA, RFDifusion establecido para diseñar proteínas con sitios de catalizador complejos. Luego evaluaron la deformación del sitio activo con el placer, lo que permite un alto nivel de precisión en el diseño de enzimas, lo que hace predicciones analizando las estructuras químicas de los troncos de proteínas, la identificación de aminoácidos y las moléculas unidas. Con este método, el equipo diseñó con éxito Cerin Hydraulis que cataliza eficientemente la hidrólisis de Aster.

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"Las enzimas son muy difíciles de diseñar porque la deformación del sitio activo debe ser nuclearmente precisa para la catalisis", también en la Universidad de Washington ". General. "Esto requiere no solo un diseño y predicción precisos del pliegue de proteínas general, sino también una analogidad de los lados individuales, lo cual es muy desafiante, especialmente para las enzimas que tienen muchos residuos catalíticos o uso del sistema catalítico de múltiples pasos".

El enfoque finalmente resultó en que el equipo generara enzimas con la especificación mínima del sitio activo mientras mantenía una alta eficiencia del catalizador. Inicialmente, "las enzimas diseñadas solo podían demostrar la primera mitad del mecanismo de reacción antes de que se volviera inactiva", informó Lauko General,

El equipo rediseñó las versiones simplificadas de tres de los cinco grupos de catalizador en enzimas naturales, luego publicada para crear un diseño más complejo con los cinco grupos de catalizador que se encuentran en el nativo de Cereen Hydraulis.

"Pensamos que podría ser fácil diseñar con precisión un sitio activo simple", explicó Lauko. "Intentamos crear un diseño mucho más complejo ... y cuando vimos algunos de estos diseños podrían catalizar toda la respuesta, estábamos muy contentos".

A través de la caracterización experimental del Cerin Hydrolis creado, el equipo descubrió que las enzimas novedosas mantenían pliegues únicos de Hydrolis de serreen natural con alta capacidad de catalizador. Estas nuevas enzimas consistieron en estructuras confirmadas por análisis de estructura cristalina, estrechamente correspondientes a modelos de diseño computacional. "Estábamos realmente emocionados cuando vimos qué tan bien coincide con nuestra estructura predicha", compartió Lauko.

Al detectar enzimas diseñadas con la preorganización del sitio activo, el equipo pudo determinar los nuevos diseños de enzimas, que era más probable que el éxito en la realidad. Los hallazgos del estudio destacan la capacidad de los dispositivos computacionales en la ingeniería enzimática, especialmente para crear biocalistas con aplicaciones industriales y de medicamentos. Al integrar la herramienta AI en sus métodos experimentales, los investigadores establecieron una estrategia adaptable para diseñar enzimas con tareas analógicas, con alta utilidad en aplicaciones de biología sintética.

"Esperamos que los conceptos y métodos que hemos utilizado en este documento se aplican para diseñar nuevas enzimas en el futuro que funcionen en sustratos importantes o hagan una nueva química", concluyó Pelocke.