Apareció la composición del objetivo del fármaco piructario mitocondrial con destino a los inhibidores

Los científicos dirigidos por un equipo de la Unidad de Biología Mitocondrial de la Universidad de Investigación Médica (MRC), Cambridge, han trabajado en cuanto a cómo una máquina molecular que se encuentra en las mitocondrias, la "potencia" de nuestras células, necesitamos todo para hacer combustible a partir de azúcares, tenemos todo el proceso para toda la vida en la Tierra.

Los investigadores identificaron la estructura de esta máquina, portadores piructosos mitocondriales (MPC), y 50 años después de su descubrimiento, se muestra que opera el Pyruvet como un bloqueo en un canal para transportar, una molécula resultante de la descomposición del azúcar en el cuerpo, en la mitocondria.

Se propuso que el MPC estuviera presente por primera vez en 1971 y representa un posible objetivo fármaco para el cáncer y la diabetes a los trastornos de la neurodética. Los científicos de MRC ahora pueden imaginar la estructura del MPC en una escala nuclear utilizando la microscopía crioelectrónica, se utiliza una técnica para aumentar la imagen de un objeto a aproximadamente 165,000 veces de su tamaño real. El equipo también proporcionó estructuras de varias clases de inhibidores que interactúan con el mismo sitio de unión en la molécula MPC humana.

Un estudiante de doctorado en Hughes Hall Maximilian Sichrovski dijo: "Parece recibir directamente piruvato en nuestras mitocondrias, pero hasta ahora no podemos entender el mecanismo de este proceso de cómo sucede. Diferentes condiciones".

Sichrovski es el primer escritor del artículo publicado del equipo Progreso de la cienciaTítulo "La base molecular del transporte de piruvato y la prohibición del portador de la piructación mitocondrial humana". En su informe, el equipo concluyó: "Aquí, proporcionamos las estructuras del MPC humano en la configuración externa e interna, iluminada o mentida con tres secciones diferentes de inhibidores".

El azúcar en nuestra dieta proporciona energía para trabajar para nuestro cuerpo, explicando a un colega de investigación senior en la Universidad de Cambridge, Sotiria Tawulari, co-escritor de PhD. "Cuando se rompen dentro de nuestras células, producen piruvato, pero para aprovechar al máximo esta molécula, se requiere moverse dentro de la potencia de la célula, las mitocondrias. Allí, esto ayuda a aumentar la energía producida como combustible celular ATP por 15 boletos".

Originalmente se creía que los autores podían ingresar a las mitocondrias a través de la propagación de Pyruvet. "Sin embargo, se demostró que el transporte de Pyruvet sigue a Canteix de saturación, para ser sensible a los reactivos de sulfhidrilo, y fue terminado por inhibidores de la aprendizaje pequeño, lo que respalda la existencia de una proteína portadora, aunque su identidad molecular no se descubrió durante varias décadas".

Las mitocondrias están rodeadas de dos membranas. El piruvato puede pasar fácilmente a través del exterior de ambos, pero la membrana interna es impermeable para el piruvato. En 2012, los científicos identificaron la proteína responsable del transporte Pyruvet en las mitocondrias de levadura, moscas y humanos, y se demostró que MPC contiene dos pequeñas proteínas de membranas homeólogas que forman heterocomplexes. "Los portadores piructosos mitocondriales (MPC) son responsables del transporte de piruvato, que se encuentra en la matriz mitocondrial, originada por Sugary por glucolisis en citosol", explicada por los autores. "Estos principales pasos de transporte combinan glucoliasis citosólica con fosforiles oxidativos mitocondriales, aumentando el rendimiento de adenosina 5'-trifosfato (ATP) para aumentar 15-multi".

¿Cómo se convirtieron en enemigos los científicos?

El nuevo trabajo informado mostró que operan a través de MPC que han descrito como "mecanismos de interruptor de balancín de acceso alternativo". Para mover el piruvato a Mitocondrian, se abre una "puerta" externa del primer portador, lo que permite que el Pyruvet ingrese al portador. La puerta luego se cierra, y la puerta interna se abre, lo que permite que la molécula pase a los mitocondrianos. "Actúa como un bloqueo en un canal, pero en la escala molecular", el autor co-relacional Edmund Key, PhD, profesor de la Unidad de Biología Mitocondrial MRC y socio en Trinity Hall, dijo Cambridge. "Allí, una puerta se abre en un extremo, permitiendo entrar al bote. Luego se detiene y se abre para permitir que el bote de la puerta suave el tránsito en el extremo opuesto".

Debido a su papel central en el control del método de producción de energía de mitocondrias, este portador ahora se reconoce como un objetivo fármaco prometedor para muchas afecciones, incluida la diabetes, la enfermedad del hígado graso, la enfermedad de Parkinson, el cáncer específico e incluso la pérdida de cabello. Los autores escribieron: "El mecanismo de prohibición del transporte está muy interesado, ya que MPC se está examinando como un objetivo fármaco para muchas situaciones".

Los nuevos estudios informados del equipo también determinaron la pose de unión de tres clases obstructivas químicamente diferentes. "También resolvemos las estructuras de MPC en estados interrumpidos con tres inhibidores, lo que demuestra que todos aprovechan el mismo sitio de unión, aunque todos los grupos químicos son diferentes", escribió. Kunaji dijo: "Cómo las drogas que interrumpen la función de las mitocondrias de trabajo portador, lo que puede ser beneficioso en algunas condiciones. La microscopía electrónica nos permite imaginar cómo se unen estas drogas dentro del portador, hace una llave en el trabajo. Crea nuevas oportunidades para un mejor juego".

Pyruvet no es la única fuente de energía disponible para nosotros. Las células también pueden tomar su energía de la grasa almacenada en el cuerpo o de los aminoácidos en proteínas. Bloquear el portador Pyruvet obligará al cuerpo a buscar más su combustible, lo que creará oportunidades para tratar muchas enfermedades. En la enfermedad del hígado graso, por ejemplo, bloquear el alcance de la entrada de piruvato en las mitocondrias puede alentar al cuerpo a usar grasas potencialmente peligrosas que se almacenan en las células hepáticas.

Del mismo modo, hay algunas células tumorales que dependen del metabolismo del piruvato, como algunos tipos de cáncer de próstata. Estos cánceres son muy "hambrientos", produciendo portadores de transporte de piructos adicionales para garantizar que puedan alimentarse más. Bloquear el portador puede morir de hambre estas células cancerosas de energía, necesarias para sobrevivirlas.

Estudios anteriores también han sugerido que prevenir el portador piructario mitocondrial puede revertir la pérdida de cabello. La activación de las células de los golpes humanos, que son responsables del crecimiento del cabello, dependen del metabolismo y, en particular, generaciones de lactato. Cuando el portador de piruvato mitocondrial se bloquea al ingresar a las mitocondrias en estas células, se convierte en lactato.

En su artículo, el equipo concluyó que revelar la pose de unión de tres clases inhibitorias principales será un descubrimiento adicional de MPC como objetivo fármaco para el tratamiento de la diabetes mellitus, el cáncer específico, la laxitud del metabolismo y un objetivo fármaco para tratar la neurodenewal. ,