Las mitocondrias disfuncionales desencadenan una señalización retrógrada que interrumpe las células β pancreáticas

Los defectos mitocondriales están asociados con el desarrollo de enfermedades como la diabetes tipo 2 (T2D). Los estudios en ratones y tejidos humanos realizados por investigadores de la Universidad de Michigan ahora han encontrado que las mitocondrias disfuncionales desencadenan una reacción que afecta la madurez y la función de las células β pancreáticas. Descubrieron que la calidad mitocondrial disfuncional de T2D controla un programa de señalización regresiva que interrumpe la identificación celular y la madurez en las células β, y también se evalúa en otros tipos de células.

Informando sus resultados en Ciencia (,La señalización mitocondrial regular controla la identificación y madurez de los tejidos metabólicos"), La primera autora Emily M. Walker, PhD, profesora asistente de investigación en Medicina Interna, escritor senior Scott A. Soolemanpore, MD, Michigan Diabetes Research Center en asociación con, concluyó:" Juntos, juntos, nuestros resultados realizaron Este control de calidad mitocondrial juega un papel central en el mantenimiento de la identificación celular y la madurez en los tejidos metabólicos que pueden ser esenciales para el desarrollo de T2D y otros trastornos metabólicos. "Sugieren que sus hallazgos pueden indicar nuevos enfoques para tratar o prevenir trastornos metabólicos.

Los pacientes con T2D no pueden producir insulina adecuada o usar insulina producida por su páncreas para mantener su azúcar en la sangre a un nivel normal. Las mitocondrias son esenciales para generar energía que le da combustible a las celdas y les ayuda a funcionar. Varios estudios han demostrado que los pacientes con diabetes tipo 2 tienen mitocondrias inusuales en los pancreáticos producidos por insulina y no pueden generar energía. Sin embargo, estos estudios no pudieron explicar por qué las células se comportaron de esta manera. Los investigadores escribieron: "El daño mitocondrial es una identidad de enfermedades metabólicas, incluida la diabetes, sin embargo, los resultados de las mitocondrias comprometidas en los tejidos metabólicos a menudo no están claros", escribieron los investigadores.

Dado que se propuso por primera vez que la disfunción mitocondrial podría representar a los autores como se describe como "un mecanismo integral integrado en T2D", se han descrito defectos mitocondriales en varios tejidos. "El impacto de las mitocondrias en la patogénesis T2D se ha transportado más allá de que la expresión del gen mitocondrial de las células β y los defectos de fosforilación oxidativa precedieron al desarrollo de T2D en humanos", continuó el equipo. "Además, muchos estudios genéticos humanos apoyan el vínculo entre las mitocondrias y la diabetes T2."

El Walker continuó: "Queríamos determinar qué rutas son importantes para mantener una función mitocondrial adecuada". Para hacer esto, el equipo dañó tres componentes necesarios para las funciones mitocondriales: su ADN, un pasaje que se utiliza para deshacerse de las mitocondrias dañadas, y un conjunto saludable de mitocondrias en la célula se aferra.

"En los tres casos, se activó la respuesta exacta del estrés similar, debido a que las células fuera de las células son inmaduras, dejan de hacer la insulina adecuada y esencialmente detengan las células β", dijo el Walker. "Nuestros resultados muestran que las mitocondrias pueden enviar señales al núcleo y cambiar el destino de la célula". Los investigadores también confirmaron sus hallazgos en las células de los islotes pancreáticos humanos.

El cáncer intraismarcal se centra en los objetivos intracelulares para la inmunoterapia

Los resultados inspiraron al equipo a expandir su búsqueda en otras células afectadas durante la diabetes. El equipo repitió sus experimentos de ratón en células hepáticas y células de almacenamiento de grasa y vio que se activó la misma respuesta al estrés. Ambos tipos de células eran maduros y no podían funcionar.

"Aunque no hemos probado todos los tipos de células posibles, creemos que nuestros resultados pueden aplicarse a todos los diferentes tejidos afectados por la diabetes", dijo Soolemanpor.

A pesar del tipo de célula, los investigadores encontraron que el daño a las mitocondrias no era la causa de la muerte celular. Esta observación trajo la posibilidad de que si pudieran revertir el daño, las células funcionarían normalmente. Para hacer esto, usó una droga llamada ISRB que bloqueó esta reacción de estrés. Descubrieron que después de cuatro semanas, las células β lograron su capacidad para controlar los niveles de glucosa en ratones. Los autores dijeron: "El bloqueo farmacológico de la reacción de estrés integrado in vivo restauró la identificación de venta O después de la pérdida del control de calidad mitocondrial".

El equipo está trabajando para diseccionar aún más las rutas celulares que se interrumpen y espera que puedan repetir sus resultados en muestras celulares de pacientes diabéticos.

"Perder sus células IS es la forma más directa de obtener diabetes tipo 2", dijo Soolemanpore. "A través de nuestro estudio, ahora tenemos una aclaración de lo que está sucediendo y cómo podemos interferir y arreglar la causa raíz".

Los autores concluyeron, "dirigirse a la señalización retrógrada mitocondrial puede prometirse en el tratamiento o prevención de trastornos metabólicos".