Una proteína importante puede allanar el camino para los tratamientos dirigidos

La leucemia mieloide aguda (AML) es un cáncer agresivo que afecta la sangre y la médula ósea que aumenta rápidamente, lo que requiere un tratamiento inmediato. Mientras que la quimioterapia y los medicamentos dirigidos han mejorado los resultados para algunos pacientes, muchas formas de AML siguen siendo resistentes al tratamiento, y las relajaciones son comunes.

Un nuevo estudio destaca por qué es muy difícil tratar algunos tipos de AML y cómo se pueden mejorar los resultados para los pacientes. Investigadores con japoneses, incluidos los científicos de la Universidad de Chiba, han descubierto que un papel particularmente importante en el apoyo al desarrollo de una enzima epigenética AML llamada SETD1B juega un papel importante en el apoyo al desarrollo de AML, especialmente FMS similar a FMS, de tirosina Kin-3-3-ITD (ITD) (FLT3-ITD) en pacientes con un cambio de mutación y un cambio interno en la genética. Está asociado con el cambio.

Al dirigirse a SETD1B, los investigadores creen que puede ser posible un tratamiento más efectivo para desarrollar un tratamiento más efectivo que evite que las células de leucemia se multipliquen.

El estudio fue dirigido por el profesor asociado Takayuki Hoshi y en él, el Dr. Shintaro Izumi y el profesor Atsushi Kenda, la Facultad de Medicina de Graduados, Universidad de Chiba, Japón. Las conclusiones se publicaron en línea en la revista Leukeemia,

"Los pacientes con AML, especialmente con la mutación FLT3-ITD, a menudo responden mal a los tratamientos actuales. Nuestras conclusiones son que el regulador epigenético SETD1B proteínas respaldan la proliferación celular agresiva en AML, que promueve la expresión de MYC MYC", dice el Dr. Hoshi.

Investigaciones anteriores han demostrado que las mutaciones FLT3-ITD se encuentran en pacientes con AML de leucemia de linaza mixta (MLL-R), una subclase de leucemia caracterizada por anormalidades genéticas.

Las células de AML MLL-R realizan altos niveles de triimetilación de Hystone H3 Lisina 4 (H3K4ME3), una modificación epigenética que afecta qué genes se activan o apagan sin cambiar la secuencia de ADN. Aunque el enlace entre MLL-R AML y H3K4ME3 se ha instalado, la relación entre FLT3-ITD y H3K4ME3 no está clara.

Utilizando una herramienta de detección genética avanzada, el equipo identificó a SETD1B como un gen responsable de la producción de una proteína, que agrega grupos metilo a la histona H3 en Lisin 4, lo que resulta en una actualización de H3K4ME3 modificación epigenética, y la actualización de los genes MYC, que es un mejor mejorado y el mantabolismo, y el metabolismo, y existe la actualización importante.

Para comprender el papel de SETD1B, los investigadores demostraron el cribado CRISPR y luego diseñaron genéticamente las células de leucemia con versiones convertidas eliminaron sus dominios de catalizador, que es una parte activa de la proteína responsable de la modificación epigenética del ADN. Luego usaron secuenciación de ARN y mapeo de cromatina para averiguar qué genes y rutas fueron los más afectados.

Sus experimentos han demostrado que eliminar el dominio del catalizador de SETD1B ha aumentado considerablemente el crecimiento del cáncer, especialmente con FLT3-ITD o NAS en células de leucemia.^G12D Mutación. También causó una disminución en los genes de genes en la ruta MYC. Esto sugiere que sin la función epigenética de SETD1B, MYC no puede ser completamente activo, debilitando la capacidad de crecer y dividir las células cancerosas.

"El ancho del H3K4me3 es importante para la estabilidad transcripcional, y la expresión de Myc depende en gran medida de la calidad y la cantidad de impulso transcripcional", dice el Dr. Hoshi.

"Comprender el papel de SETD1B en el mantenimiento de esta marca epigenética es importante para desarrollar remedios para biomarckers y subfactorías de leucemia y otros cáncer de MYC".

Curiosamente, cuando los investigadores reanudaron los genes MYC a las células de la leucemia debido a la falta de SETD1B, las células cancerosas comenzaron a crecer nuevamente, pero solo en parte, lo que sugiere que SETD1B juega un papel más amplio en la actividad de propages de cáncer de MYC.

Este descubrimiento allana el camino para nuevas estrategias de tratamiento. Al dirigirse a SETD1B o sus funciones epigenéticas, los científicos pueden desarrollar tratamientos que sean particularmente efectivos para pacientes con mutaciones FLT3-ITD. Como potencial en la siguiente etapa, los investigadores señalan la quetosina, un compuesto existente que se sabe que interrumpe las enzimas relacionadas con SETD1B.

Puede servir como una base para desarrollar medicamentos dirigidos a SETD1B más selectivos. Medir la actividad de SETD1B en pacientes puede ayudar a los médicos a estimar quién se beneficiará más de estos tratamientos.

A medida que continúa el descubrimiento de mejores remedios, este estudio muestra que dirigirse a la maquinaria epigenética del cáncer puede proporcionar una nueva estrategia para tratar la enfermedad, esperando que los pacientes con formas agresivas de AML.