Los medicamentos para el eczema pueden combatir la resistencia a la inmunoterapia basada en IL-4 del cáncer de ovario

Los científicos de la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai han descubierto una forma mediante la cual los tumores de cáncer de ovario (OVCA) pueden manipular su entorno para resistir la inmunoterapia. La investigación del equipo que involucró técnicas de genómica espacial de vanguardia, estudios en modelos animales preclínicos y evaluación de muestras de tumores de pacientes con cáncer de ovario encontró que las células de cáncer de ovario producen interleucina-4 (IL-4), que normalmente El asma y la afección de la piel, el eccema, son vinculado.

El estudio encontró que las células cancerosas usaban IL-4 para crear un microambiente tumoral protector (TME) que mantenía alejadas a las células inmunes asesinas, haciendo que los tumores fueran resistentes a la inmunoterapia. Los hallazgos apuntan a un posible objetivo farmacológico que podría superar la resistencia a la inmunoterapia y a reutilizar un fármaco inhibidor de IL-4 aprobado por la FDA para tratar el asma y el eczema para mejorar la inmunoterapia para el cáncer de ovario.

Dirigido por Alessia Baccarini, PhD, profesora asistente de inmunología e inmunoterapia, y Brian D. Brown, PhD, director del Instituto de Genómica Icahn en Mount Sinai, y su equipo de investigadores informan sobre su estudio. habitaciónEn un artículo titulado "La IL-4 derivada del cáncer de ovario promueve la resistencia a la inmunoterapia.En su artículo, el equipo dijo que sus hallazgos "... sugieren que la IL-4 derivada de OVCA es un interruptor crítico en el establecimiento de TME ovárico inmunosuprimido y sugiere que el bloqueo de la señalización de IL-4 puede conducir a la inmunoterapia en OVCA. La respuesta puede ser mejorado."

Los autores escribieron que el cáncer de ovario es uno de los cánceres más mortales, con una tasa de supervivencia a cinco años inferior al 50%. Si bien los fármacos de inmunoterapia como el pembrolizumab, que se dirigen a la molécula PD-1, han demostrado eficacia en el tratamiento del melanoma y el cáncer de pulmón, no han mejorado significativamente las tasas de supervivencia en el cáncer de ovario. Los investigadores afirmaron además: “Aunque la inmunoterapia, en particular el bloqueo de puntos de control inmunológico (ICB) dirigido a la señalización de PD-1/PDL1, ha sido eficaz para muchos cánceres, en OVCA, el ICB ha fracasado con tasas de respuesta objetiva <10%. Ha mostrado un beneficio clínico limitado. ".

Esto se debe en parte a que los tumores de ovario tienen menos mutaciones, lo que los hace más difíciles de reconocer para el sistema inmunológico. Además, las investigaciones muestran que estos tumores pueden resistir la inmunoterapia formando barreras que impiden que las células inmunitarias se infiltren en sus límites. "El microambiente del tumor de ovario (TME) suele estar en un estado inmunosuprimido con exclusión y/o supresión local de células T, lo que se cree que es un factor que contribuye a la mala respuesta del ICB", dijo el equipo. Dijo que la pregunta importante es ¿cómo establecen los tumores estos entornos protectores?

Para abordar esta cuestión, Brown, Baccarini y sus colegas utilizaron perturb-map, una novedosa técnica de genómica funcional espacial. Perturb-Map mejora la detección CRISPR de edición genética tradicional mediante la incorporación de imágenes espaciales de última generación, donde cientos de genes se "perturban" simultáneamente.

Esto puede aclarar el papel de cada gen en el control del entorno tumoral. "Para identificar los reguladores de la inmunidad al cáncer de ovario, empleamos una pantalla genómica funcional espacial (perturb-map) centrada en receptores/ligandos que se supone que están involucrados en la comunicación entre el tumor y los macrófagos", explicaron.

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Sus experimentos demostraron que la eliminación del gen IL-4 de las células de cáncer de ovario hacía que los tumores fueran más susceptibles a la terapia anti-PD-1. "Sorprendentemente, las células cancerosas deficientes en IL-4 fueron eliminadas por el sistema inmunológico incluso cuando se mezclaban dentro de los tumores con células cancerosas productoras de IL-4, un fenómeno conocido como heterogeneidad intratumoral, que también contribuye a la resistencia a los medicamentos en el cáncer", dijo Senior. El autor Brown, que también es profesor de ingeniería genética en Mount Sinai. Los autores agregaron: "PERTURB-MAP recapitula la heterogeneidad tumoral y revela que la interleucina-4 (IL-4) promueve la resistencia al anti-PD-1... La pérdida de IL-4 compensa los clones que casi expresan IL-4, lo que revela que las La regulación del rango de la estructura de TME determina el crecimiento del tumor.

Luego, los investigadores probaron una combinación de fármacos bloqueadores de los receptores anti-PD-1 e IL-4 en ratones con cáncer de ovario metastásico agresivo y descubrieron que este tratamiento combinado aumentaba significativamente la supervivencia.

Estudios preclínicos adicionales han demostrado que el cáncer de ovario utiliza IL-4 para programar macrófagos, un tipo de célula inmunitaria, para que se conviertan en defensores de las células cancerosas. Los macrófagos programados con IL-4 impidieron que las células T mataran las células cancerosas. Sin embargo, cuando se bloqueó la IL-4, el entorno local alrededor de las células cancerosas cambió y esto hizo que las células malignas fueran más susceptibles a ser eliminadas por el sistema inmunológico. "En particular, identificamos la IL-4 como un factor clave en la promoción de la resistencia de los tumores de ovario al ICB y demostramos que, aunque sólo es producida por una pequeña fracción de células OVCA en un momento dado, la IL-4 4 tiene un impacto significativo en la programación de TME. ". escribieron los investigadores. "Demostramos además que las células OVCA son la principal fuente de IL-4 en los tumores de ovario y que la combinación del bloqueo del receptor de PD-1 y de IL-4 (IL4R) convierte los tumores que no responden al anti-PD-1 en tumores que sí responden". dijo.

Para validar aún más sus hallazgos, el equipo examinó muestras de partes de tumores de ovario humanos y observó que las células cancerosas de los pacientes también producían IL-4. Además, el análisis de los datos de secuenciación del ARN unicelular del tumor de la paciente (que examina cómo se expresan los genes en las células) reveló que los macrófagos mostraban una fuerte firma de IL-4, lo que sugiere que la IL-4 parece desempeñar un papel similar en el cáncer de ovario humano. y puede ser una de las razones por las que los pacientes no se han beneficiado de la inmunoterapia.

"Se pensaba que el cáncer de ovario casi no respondía a la inmunoterapia existente, por lo que fue bastante sorprendente para nosotros que bloqueando solo esta molécula, la IL-4, y alterando el microambiente del tumor, pudiéramos tratarlo. "Puede hacerlo difícil." Los tumores son más tratables", afirmó Brown. "Esta es una prueba más de que atacar no sólo las células cancerosas sino también las áreas alrededor de los tumores puede ser beneficioso".

Aunque estos hallazgos son alentadores, los investigadores enfatizan que se necesitan ensayos clínicos para determinar si apuntar a la IL-4 puede mejorar los resultados de los pacientes. Dado que dupilumab ya está aprobado por la FDA para el asma y el eccema, existe la posibilidad de realizar ensayos clínicos rápidos junto con la inmunoterapia para aumentar la supervivencia en pacientes con cáncer de ovario. Thomas Marone, MD, PhD, director de la unidad de ensayos de fase temprana en Mount Sinai y colega de Brown y Baccarini, ya está realizando un estudio clínico para probar si dupilumab puede ayudar a los pacientes con cáncer de pulmón a mejorar la inmunoterapia anti-PD-1. Y muchos pacientes han mostrado respuestas beneficiosas. "Nuestros estudios, que caracterizan la IL-4 como un mecanismo de resistencia anti-PD1 y el beneficio terapéutico sinérgico de anti-PD-1 y anti-IL-4R, sugieren que el bloqueo combinado de PD1 e IL4R de OvCa "también puede ser un buen candidato para ", señaló el equipo en su artículo.

“El cáncer de ovario es una enfermedad muy difícil de detectar a tiempo y una vez diagnosticado suele ser demasiado tarde. Estoy entusiasmado de que estos hallazgos puedan marcar una diferencia en la vida de los pacientes”, afirmó Baccarini. "La vía de la IL-4 ya está dirigida a enfermedades como el eczema, y ​​espero que si la abordamos en el cáncer de ovario, podamos ayudar a las mujeres que enfrentan esta terrible enfermedad".