El modelo de órgano-chip als utiliza iPSC del paciente para resaltar la progresión inicial de la enfermedad

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una de las enfermedades neurodinatorias más desastrosas y biológicamente evasivas. A pesar de las décadas de investigación, sus mecanismos subyacentes aún no se entienden completamente. La situación presenta una interacción compleja y altamente variable de la mutación genética, los factores ambientales y la disfunción celular que varía ampliamente en los pacientes. Esta asimetría ha ralentizado el diagnóstico efectivo y el desarrollo médico, dejando a los investigadores seguir un objetivo móvil en un paisaje molecular fragmentado.

Sin embargo, la mayor parte de la investigación de ALS todavía depende del modelo estable: la sanapshot de una enfermedad en la velocidad. Esta condición se manifiesta dinámicamente, afectando muchos tipos de células nerviosas y no neurales en tiempo real. Para capturar la progresión, se requiere un sistema Lifelik que pueda repetir ALS como aparece en el cuerpo humano. Sin ella, las ventanas importantes para la intervención pueden permanecer ocultas en visión simple.

En un nuevo estudio publicado en Célula celular Tema, "Neuronas motoras de la médula espinal derivadas de IPSC y una parte de ELA esporádica utilizando una obstrucción integrada de sangre,, Los investigadores de Cedars-Sinai han desarrollado un modelo dinámico de ELA utilizando células madre relacionadas con el paciente. Este sistema puede ayudar a resaltar las causas de la ELA y los nuevos objetivos médicos.

El enfoque se crea en investigaciones anteriores en las que las células pacientes de ALS se volvieron a observar en las células madre pluripotentes (IPSC) y luego se diferenciaron en neuronas motoras, lo que llevó a muchas células impuras en ELA, movimientos, discursos y, en última instancia, lo que lleva a una pérdida progresiva de respiración.

Para crear modelos ALS de chips de órganos, los investigadores colocaron las neuronas motoras espinales derivadas de IPSC en los canales superiores de un chip microengered de pacientes con ELA. Las células que hacen barrera hematoencefálica se sembraron en los canales a continuación. Los dos entrenadores fueron agregados por una membrana porosa, lo que permite el flujo de fluido para simular la circulación sanguínea.

También se generó un conjunto de chips de control usando células de individuos sin ELA. Utilizando herramientas de transcriptores avanzados, el equipo analizó más de 10,000 genes en neuronas motoras de ambos grupos. El equipo también usó protólogos y secuenciación de ARN de un solo núcleo para identificar sub-yogas de neuronas motoras individuales con indigestión específica de ALS en neurofilatenos, señalización glutamáterica y sináptica.

"En nuestro trabajo inicial, no podemos detectar varias diferencias entre las neuronas motoras de pacientes con ELA y pacientes con pacientes con pacientes con ELA y pacientes de individuos sanos", dijo Clive Suecia, director ejecutivo del Instituto de Medicina Regimental de la Junta de Gobernadores y escritor senior del estudio. "Pero esos estudios emplean una cultura de laboratorio tradicional que es estable como un estanque. En el cuerpo, los vasos sanguíneos proporcionan un flujo líquido continuo para traer nutrientes y eliminar los desechos, e incluso las neuronas motoras pueden proporcionar otros tipos de apoyo".

Las neuronas motoras se volvieron completamente maduras en los sistemas basados ​​en chips en comparación con las recetas de cultivo estable. Los investigadores vieron diferencias de expresión génica individual en las células relacionadas con el paciente de ALS, especialmente en las rutas de señalización de glutamato.

"Estábamos motivados para descubrir que la señalización de glutamato, un químico que envía mensajes estimulantes entre las neuronas, se convirtió en neuronas motoras de ALS", dijo Swanden. "La liberación excesiva de glutamato se ha considerado durante mucho tiempo una posible causa de ELA, y uno de los pocos medicamentos aprobados para tratar los objetivos de la enfermedad trata a este neurotransmisor. Los cambios que hemos encontrado no son la causa de ningún problema para las neuronas motoras, cuando son jóvenes, pero durante muchos años, es posible que sea posible que pueda ser elevado en el glutamato AL".

Los investigadores ahora apuntan a determinar si esto cambiado de señalización directamente causa disfunción o muerte de las neuronas motoras. Si bien el glutamato puede ser solo una pieza de rompecabezas, el equipo declaró que su modelo probablemente proporciona una herramienta poderosa para examinar mecanismos adicionales.

Svendsen dijo: "Todavía no hemos agregado todos los puntos", pero según estas conclusiones, tenemos un modelo que nos permitirá probar nuestros principios. Si podemos mostrar que la señalización de glutamato eventualmente enferma las neuronas motoras de ALS, por ejemplo, podemos aplicar medicamentos a los vasos sanguíneos de drogas para imitar una prueba clínica. ,