La edición de la base mitocondrial corrige el ADN mitocondrial patógeno en el modelo de enfermedad

En un paso hacia el tratamiento de enfermedades mitocondriales, los investigadores del Centro Médico de la Universidad Utrect y sus colegas han utilizado la edición de la base mitocondrial (MTBE) para editar con éxito la mutación dañina en el ADN mitocondrial. A través de su estudio recién informado, bajo la presidencia de Martigon Copens de PhD, el equipo utilizó ADN DNA DNA Deminus Toxin A Informado al Editor de base de citosa (DDCBE) para desarrollar modelos de enfermedades in vitro y evaluar las estrategias médicas para enfermedades mitocondriales en células humanas primarias.

El equipo sugiere que sus resultados de trabajo pueden proporcionar una nueva esperanza a las personas con condiciones genéticas raras. Copens y colegas informaron sus conclusiones PLoS biología Título en un periódico "Mejora del ADN mitocondrial patógeno en modelos de enfermedades relacionadas con el paciente utilizando editores de base mitocondrial"En su artículo, el equipo dijo:" En resumen, nuestra investigación muestra la efectividad de MTBE en células humanas adultas primarias, recuperando funciones mitocondriales, dos aspectos importantes para un mayor desarrollo de la terapia génica mitocondrial. "

Las mitocondrias, a veces conocidas como la potencia de la célula, tiene su propio ADN de conjunto pequeño o genoma mitocondrial. En este ADN mitocondrial, la mutación puede conducir a una amplia gama de afecciones relacionadas con enfermedades hereditarias, cáncer y afecciones de envejecimiento. El desarrollo de la tecnología CRISPR ha dado a los científicos nuevas formas de corregir la mutación en el ADN nuclear; Este sistema no puede cruzar efectivamente la membrana mitocondrial y alcanzar el ADN mitocondrial. Los autores escribieron: "Originalmente ha abandonado la genética mitocondrial en una era de ingeniería pregenética y no puede beneficiarse de la progresión en las estrategias de mejora génica a los pacientes mitocondriales", escribieron los autores.

Recientemente, el desarrollo del editor base de citosina (DDCBE) de DNA de ADN doble atrapado (DDDDA) ha abordado este problema y ha permitido a los científicos comenzar a editar en genomas mitocondriales utilizando un sistema CRISPR/CAS independiente, el equipo se lanza. Para sus estudios recién informados, los investigadores utilizaron esta herramienta DDCBE para cortar la misma letra en el código de ADN mitocondrial sin cortarla sin cortarla.

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El equipo demostró que pueden generar y corregir efectivamente mutaciones de ADN mitocondrial en los tipos de células asociadas con muchas enfermedades en el laboratorio. Comentó: "Para detectar la capacidad de la aplicación clínica de la edición del gen del ADN mitocondrial mediado por DDCBE, generamos mutaciones patógenas en tipos de células relevantes y corregimos", comentó. Primero, diseñó células hepáticas para transportar una mutación mitocondrial que interrumpe la producción de energía. Él dijo: "La introducción a M.15150g> A mutación en los orgenoides hepáticos dio como resultado líneas orgáneoides con diferentes grados de hetroplasmi y, al tiempo que proporcionó un modelo único para estudiar los resultados funcionales de diferentes niveles de esta mutación, redujo la producción de ATP", dijo.

Luego demostró que pueden fijar una mutación separada en las células de la piel tomadas de un paciente con síndrome similar a la guitelman del trastorno mitocondrial, restaurando los principales signos de la función mitocondrial saludable. Él dijo: "M.4291t> C mutación en fibroblastos relacionados con el paciente capacidad de membrana mitocondrial restaurada", dijo. "DDCBE produjo una edición permanente con alta especificidad y pureza de productos".

Para ayudar a transferir la terapia hacia el uso clínico, los investigadores también probaron la eficacia de la distribución de editores de base mitocondrial en ARNm como ADN y para el parto. "Para prepararse para la aplicación clínica, encontramos que la edición de la base mitocondrial de ARNm resultó en un aumento en la eficiencia y la viabilidad celular en comparación con la edición de mediación de ADN", dijo. "Además, mostramos una distribución eficiente de los editores de base mitocondrial de ARNm que utilizan nanopatía lipídica, que actualmente es el no viral más avanzado en el sistema de distribución VIVO para productos genéticos".

Los investigadores mostraron que estos enfoques son más eficientes y menos tóxicos para las células que los métodos crónicos como los plásmidos de ADN. Es importante destacar que la edición fue altamente específica, los átomos se detectaron en cambios mínimos fuera del objetivo en el ADN y muchos en el ADN mitocondrial.

Los autores dijeron: "Los pacientes mitocondriales no se han beneficiado de la revolución CRISPR durante tanto tiempo, pero recientemente la tecnología ha estado disponible con las que eventualmente podemos reparar mutaciones mitocondriales. En nuestro estudio, utilizamos esta técnica para generar un modelo de enfermedad mitocondrial.

Y en su artículo, los investigadores concluyeron: "Si bien existen desafíos y campos para una mayor investigación, la capacidad de MTBE en el modelado de enfermedades e intervenciones médicas potenciales crea una vía prometedora para futuras investigaciones y desarrollo en la medicina mitocondrial".