La herramienta AI expone las combinaciones de genes subyacentes de las relaciones genotipo -fenotipo en síntomas complejos

Los biofigiosos de la Universidad Northwestern han desarrollado un nuevo equipo computacional para identificar combinaciones de genes subyacentes en enfermedades complejas como diabetes, cáncer y asma. A diferencia de los trastornos de una sola judía, las condiciones complejas se ven afectadas por una red de muchos genes, lo que significa que hay una gran cantidad de combinaciones de genes potenciales, para los investigadores hace que sea increíblemente difícil indicar a quienes causan enfermedad.

Utilizando un modelo generativo de inteligencia artificial (IA), el nuevo método aumenta los datos limitados de expresión génica, permite a los investigadores resolver el patrón de genes que causan síntomas complicados. El equipo dijo que esta información puede conducir a tratamientos de enfermedades nuevos y más efectivos asociados con los objetivos moleculares asociados con muchos genes.

"Muchas enfermedades están determinadas por una combinación de genes, no solo una", Edilson Motter, PhD, Charles E. y Emmy H. en el Colegio de Artes y Ciencias de Venberg y Centro de Dinámica de Redes de Morrison Profesor de Física de Northwestern. "Puede comparar una enfermedad como el cáncer con un accidente de avión. En la mayoría de los casos, la aeronave requiere muchas fallas y puede tener resultados similares de varias combinaciones de fallas. Esto complica la tarea de indicar las razones. Nuestro modelo ayuda a simplificar las cosas al reconocer a los principales jugadores y sus efectos colectivos".

Un especialista en el sistema complejo, un escritor senior del documento publicado del equipo de motter dueñoTema "La herramienta AI expone las combinaciones de genes subyacentes de las relaciones genotipo -fenotipo en síntomas complejos"Otros autores del estudio, todos conectados al Laboratorio de Motter, son el investigador postdoctoral Benjamin Kuznets Spake, PhD, estudiante graduado Buduka Ogonore y el asociado de investigación Thomas Vitock, PhD.

Los síntomas complicados son poligénicos, que están orquestados por la red de conversaciones genéticas que trabajan juntas para producir variaciones fenotípicas, explicaron los autores. "El estudio de tales síntomas es una excelente cuestión de combinaciones específicas de variantes genéticas que dan lugar a varias manifestaciones feniotípicas". Durante décadas, los científicos han luchado por resaltar los terrenos genéticos de tales síntomas y enfermedades humanas complejas. "Los investigadores han exigido durante mucho tiempo cerrar la brecha entre los fenotipos y esos genotipos que los producen". Sin embargo, los investigadores declararon además: "El desafío surge de los síntomas complejos determinados por una combinación de muchos genes (o Loki), lo que conduce a la explosión del mapeo potencial de genotipo -fenotipo".

Incluso los síntomas sin acceso, como la altura, la inteligencia y el color del cabello, dependen de la colección de genes. Los métodos existentes, como los estudios de asociación en todo el genoma, intentan encontrar genes individuales asociados con una característica. Pero tienen una falta de poder estadístico para detectar los efectos colectivos de los grupos genéticos. El equipo dijo: "Las técnicas principales para resolver estos mapeo son estudios de asociación de genoma/transcriptom, que están limitados por su falta de causa y falta de poder estadístico", dijo el equipo.

"El Proyecto del Genoma Humano nos mostró que solo tenemos seis veces los genes como bacterias unicelulares", dijo Motter. "Pero los humanos son mucho más sofisticados que las bacterias, y el número de genes por sí solos no lo explica. Destaca la prevalencia de las relaciones multénicas, y debería ser una conversación entre los genes que da lugar a una vida compleja".

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Agregado: "Todavía es valioso identificar un solo gen. Pero los síntomas de observación, o solo una fracción muy pequeña de fenotipos, pueden explicarse por los cambios en los genes individuales. En cambio, sabemos que los fenotipos son los resultados de muchos genes que trabajan juntos. Por lo tanto, se entiende que muchos genes generalmente contribuyen a una característica".

Para ayudar a cerrar la diferencia de conocimiento a larga data entre genotipo (composición genética) y fenotipos (síntomas observables), el equipo de investigación desarrolló un enfoque sofisticado que combina el aprendizaje automático con la adaptación. Varial condicional Varial-Ender (TWAVE), el modelo aprovecha la IA genérica para identificar patrones a partir de datos limitados de expresión génica en humanos. En consecuencia, puede simular estados enfermos y saludables para que los cambios en la expresión génica puedan coincidir con cambios en los fenotipos. En lugar de examinar los efectos de los genes individuales de forma aislada, el modelo identifica grupos de genes que hacen que surja una característica compleja colectivamente. Luego, el método utiliza una estructura de adaptación para indicar cambios de genes específicos que tienen más probabilidades de mover el estado de una célula a una sana o viceversa.

"Aquí, desarrollamos un enfoque que combina los datos transcripcionales ricos en la información de la causa y es un modelo de aprendizaje automático común diseñado para fortalecer el poder estadístico", escribió. "Un aspecto importante de nuestro enfoque es el uso de datos transcriptómicos marcados con características rápidamente disponibles de los experimentos de ARN-CQ de una sola célula, que se opone a una red biológica que afecta síntomas complejos".

Wytock dijo: "No estamos viendo la secuencia de genes sino la expresión génica. Hemos capacitado a nuestros modelos en datos de ensayos clínicos, por lo que sabemos qué perfiles de expresión están sanos o enfermo. Para un pequeño número de genes, también tenemos datos experimentales que responden a la red, cuando los genes se encienden o están cerrados, cuando los genes se encienden y luego buscan el gen".

Hay muchos beneficios de centrarse en la expresión génica. Primero, este paciente omite los problemas de privacidad. Los datos genéticos, la secuencia de ADN real de una persona, son naturalmente exclusivos de una persona, lo que proporciona un plan de salud, predisposición genética y relaciones familiares altamente individuales. Por otro lado, los datos de expresión se parecen más a una instantánea dinámica de la actividad celular. En segundo lugar, los datos de expresión génica claramente comen para factores ambientales, que pueden "subir" o "bajar" del gen para realizar diversas tareas. "Los factores ambientales no pueden afectar el ADN, pero ciertamente afectan la expresión génica", dijo Motter. "Entonces, nuestro modelo tiene una contabilidad indirecta para los factores ambientales".

Su marco resultante, dijeron los científicos, "... Gene manifiesta grupos de perturbaciones que afectan la variación fenotípica, que determinan las bases moleculares que determinan los síntomas complejos ... Nuestra perspectiva come para datos limitados, desagradable las probabilidades, las diferencias biológicas dentro de los fenotipos y el amanecer en esos métodos tradicionales".

Para mostrar la efectividad de Twave, el equipo lo probó en muchas enfermedades complejas. El método identificó con éxito el gen, algunos de los cuales se perdieron los métodos actuales, causando esas enfermedades. Twave también declaró que diferentes conjuntos de genes pueden causar la misma enfermedad compleja en diferentes personas. Esto sugiere que el tratamiento individual puede adaptarse a los impulsores genéticos específicos del paciente.

"Una enfermedad puede aparecer igualmente en dos individuos diferentes", dijo Motter. "Pero, en teoría, se puede incluir un conjunto separado de genes para cada persona debido a diferencias genéticas, ambientales y de estilo de vida. Esta información puede orientar remedios individuales".

En su documento, el equipo concluyó: "En última instancia, nuestro enfoque proporciona una herramienta para examinar las relaciones genotipo-pennotipo en síntomas complejos, que se aplica en una variedad de organismos y síntomas. En los humanos, nuestra actitud también ofrece fundamento para el diseño de las estrategias multiplicadas de próxima generación para el tratamiento de enfermedades complejas".